Właściwości farmakodynamiczne leku Lercaprel

Lercaprel to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne o komplementarnym mechanizmie działania przeciwnadciśnieniowego: inhibitor konwertazy angiotensyny (enalapryl) oraz antagonistę wapnia (lerkanidypinę). Lek jest stosowany w terapii nadciśnienia samoistnego, a jego skuteczność opiera się na synergistycznym działaniu obu składników aktywnych.¹

Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana Lercaprel zawiera 10 mg enalaprylu maleinianu (co odpowiada 7,64 mg enalaprylu) i 10 mg lerkanidypiny chlorowodorku (co odpowiada 9,44 mg lerkanidypiny). Warto zaznaczyć, że lek zawiera również 102 mg laktozy jednowodnej jako substancję pomocniczą o znanym działaniu.²

Właściwości farmakodynamiczne enalaprylu

Enalaprylu maleinian stanowi sól maleinianową enalaprylu będącą pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Po absorpcji ulega hydrolizie do aktywnego metabolitu – enalaprylatu, który hamuje działanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, gdyż katalizuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II – substancję o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym.³

Mechanizm działania enalaprylu

Zahamowanie aktywności ACE przez enalapryl powoduje szereg zmian w układzie krążenia:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu (poprzez usunięcie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny)
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu

Dodatkowo enalapryl, będąc inhibitorem ACE (który jest identyczny z kininazą II), hamuje rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu wazodylatacyjnym. Znaczenie tego mechanizmu w efekcie terapeutycznym enalaprylu nie zostało dotychczas w pełni poznane.⁴

Co istotne, enalapryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z niską aktywnością reniny, co wskazuje na złożoność jego mechanizmu hipotensyjnego.⁵

Efekty kliniczne enalaprylu

Podanie enalaprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, zazwyczaj bez istotnego zwiększenia częstości akcji serca. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko. Istotną zaletą terapii enalaprylem jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁶

Efektywne zahamowanie aktywności ACE pojawia się już po 2-4 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki enalaprylu. Początek działania hipotensyjnego obserwuje się po około godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje po 4-6 godzinach. Czas działania zależy od dawki, jednak przy stosowaniu zalecanych dawek efekt przeciwnadciśnieniowy i hemodynamiczny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.⁷

Efekty hemodynamiczne enalaprylu

Badania hemodynamiczne u pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym wykazały, że obniżenie ciśnienia krwi pod wpływem enalaprylu wiąże się z:

• Zmniejszeniem oporu tętnic obwodowych
• Zwiększeniem pojemności minutowej serca
• Brakiem lub niewielką zmianą częstości pracy serca

Ponadto po zastosowaniu enalaprylu zwiększa się przepływ krwi przez nerki, podczas gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje zazwyczaj bez zmian. U pacjentów z wyjściowo niskim GFR wartość ta często ulega zwiększeniu w trakcie terapii.⁸

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nerek (z cukrzycą lub bez) zaobserwowano zmniejszenie albuminurii oraz wydalania IgG i białka całkowitego z moczem po zastosowaniu enalaprylu.⁹

Ważne badania kliniczne dotyczące inhibitorów ACE

W badaniach ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych czy zmniejszenia chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE miało na celu sprawdzenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Zostało ono przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹²

Właściwości farmakodynamiczne lerkanidypiny

Lerkanidypina należy do antagonistów wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny. Jej główny mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego.¹³

Unikalne cechy lerkanidypiny

Lerkanidypina wyróżnia się kilkoma istotnymi cechami farmakodynamicznymi:

• Pomimo krótkiego okresu półtrwania w osoczu wykazuje przedłużone działanie przeciwnadciśnieniowe ze względu na wysoki współczynnik podziału błonowego
• Nie wykazuje ujemnego działania inotropowego (nie osłabia siły skurczu mięśnia sercowego) dzięki bardzo wybiórczemiu działaniu na naczynia
• Powoduje stopniowe rozszerzenie naczyń, dzięki czemu rzadko obserwuje się ostre niedociśnienie z tachykardią odruchową u pacjentów z nadciśnieniem

Podobnie jak w przypadku innych asymetrycznych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, działanie przeciwnadciśnieniowe lerkanidypiny zależy głównie od jej (S)-enancjomeru.¹⁴

Efekty leczenia skojarzonego enalapryl/lerkanidypina

Skojarzenie enalaprylu i lerkanidypiny wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każdy ze składników podawany w monoterapii.¹⁵

Lercaprel 10 mg + 10 mg – wyniki badań klinicznych

W kluczowym badaniu klinicznym fazy III typu add-on, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wzięło udział 342 pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli ciśnienia podczas monoterapii lerkanidypiną w dawce 10 mg (pacjenci z rozkurczowym ciśnieniem tętniczym SDBP 95–114 mmHg i skurczowym ciśnieniem tętniczym SSBP 140–189 mmHg). Po 12 tygodniach badania zaobserwowano następujące efekty:¹⁶

• Obniżenie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było o 5,4 mmHg większe u pacjentów leczonych skojarzeniem 10 mg enalaprylu i 10 mg lerkanidypiny w porównaniu do monoterapii lerkanidypiną (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p<0,001)
• Obniżenie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było większe o 2,8 mmHg w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu do monoterapii (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p<0,001)
• Odsetek odpowiedzi na leczenie był znacząco wyższy w grupie terapii skojarzonej niż monoterapii: 41% vs 24% (p<0,001) dla SSBP i 35% vs 24% (p=0,032) dla SDBP
• U znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone nastąpiła normalizacja zarówno SSBP (39% vs 22%, p<0,001) jak i SDBP (29% vs 19%, p=0,023) w porównaniu do pacjentów otrzymujących monoterapię

W długoterminowej, otwartej fazie uzupełniającej tego badania dopuszczono możliwość zwiększenia dawki do 20 mg enalaprylu i 10 mg lerkanidypiny u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze pozostawało >140/90 mmHg. Dawkę zwiększono u 133 z 221 pacjentów, a normalizację SDBP po zwiększeniu dawki uzyskano u 1/3 z tych pacjentów.<sup data-drug="Lercaprel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="obniżenie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było o 5,4 mm Hg większe u pacjentów leczonych skojarzeniem 10 mg enalaprylu i 10 mg lerkanidypiny niż u pacjentów leczonych samą lerkanidypiną w dawce 10 mg (-7,7 mm Hg wzgl. -2,3 mm Hg, p< 0,001), po 12 tygodniach tego badania. Również obniżenie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było większe o 2,8 mm Hg u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu do pacjentów otrzymujących monoterapię (-7,1 mm Hg wzgl. -4,3 mm Hg, p<0,001). Odsetek reakcji był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego niż monoterapii: 41% wzgl. 24% (p< 0,001) w odniesieniu do SSBP i 35% wzgl. 24% (p=0,032) w odniesieniu do SDBP. U znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone nastąpiła normalizacja SSBP (39% wzgl. 22%, p 140/90 mm Hg: dawkę zwiększono u 133 z 221 pacjentów, normalizację SDBP po zwiększeniu dawki uzyskano u 1/3 z tych pacjentów.”>17

Lercaprel 20 mg + 10 mg – wyniki badań klinicznych

W kluczowym badaniu klinicznym fazy III typu add-on z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby uczestniczyło 327 pacjentów niereagujących na leczenie enalaprylem w dawce 20 mg (SDBP 95–114 mmHg, SSBP 140–189 mmHg). Wyniki wykazały:¹⁸

• Znacząco większe obniżenie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną 20 mg enalaprylu + 10 mg lerkanidypiny w porównaniu do monoterapii enalaprylem (-9,8 vs -6,7 mmHg, p=0,013)
• Znacząco większe obniżenie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii (-9,2 vs -7,5 mmHg, p=0,015)
• Odsetek odpowiedzi na leczenie nie był istotnie statystycznie wyższy w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii (53% vs 43%, p=0,076 dla SDBP i 41% vs 33%, p=0,116 dla SSBP)
• U nieznacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną uzyskano normalizację SDBP (48% vs 37%, p=0,055) i SSBP (33% vs 28%, p=0,325) w porównaniu do pacjentów otrzymujących monoterapię

Należy zauważyć, że mimo istotnego obniżenia wartości ciśnienia, różnice w odsetkach odpowiedzi i normalizacji między grupami nie osiągnęły znamienności statystycznej.¹⁹

Lercaprel 20 mg + 20 mg – wyniki badań klinicznych

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym według schematu badania czynnikowego, uczestniczyło 1039 pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem (SDBP w gabinecie lekarskim 100-109 mmHg, SSBP <180 mmHg oraz DBP mierzone w domu ≥85 mmHg). Uzyskano następujące wyniki:<sup data-drug="Lercaprel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym według schematu badania czynnikowego z grupą przyjmującą placebo oraz grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym udział wzięło 1039 pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem (zdefiniowanych jako osoby z SDBP mierzonym w gabinecie lekarskim 100–109 mm Hg, SSBP 20

Powyższe dane wskazują na klinicznie znaczące różnice w redukcji ciśnienia tętniczego na korzyść terapii skojarzonej 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny w porównaniu zarówno do placebo, jak i do monoterapii każdą z substancji czynnych. Statystycznie istotne różnice zaobserwowano również w pomiarach ciśnienia wykonywanych przez pacjentów w warunkach domowych.<sup data-drug="Lercaprel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny wystąpiło znacznie większe obniżenie SDBP mierzonego w gabinecie lekarskim oraz w domu, a także SSBP, w porównaniu do placebo (P<0,001). Klinicznie znaczące różnice w zmianie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w gabinecie lekarskim w odniesieniu do wartości bazowych zaobserwowano w przypadku leczenia skojarzonego 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny (–15,2 mm Hg, n = 113), w porównaniu do monoterapii enalaprylem w dawce 20 mg (– 11,3 mm Hg, P = 0,004, n = 113) lub lerkanidypiną w dawce 20 mg (–13,0 mm Hg, P = 0,092, n=113). Podobnie klinicznie znaczące różnice w zmianie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w gabinecie lekarskim w odniesieniu do wartości bazowych zaobserwowano w przypadku leczenia skojarzonego 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny (–19,2 mm Hg) w porównaniu do monoterapii lerkanidypiną w dawce 20 mg (–13,0 mm Hg, P = 0,002) lub enalaprylem w dawce 20 mg (–15.3 mm Hg, P = 0,055). Klinicznie znaczące różnice zaobserwowano również w SBP i DBP w pomiarze domowym. Znaczące zwiększenie odsetka reakcji dla SDBP (75%) i SSBP (71%) zaobserwowano dla leczenia skojarzonego 20 mg + 20 mg, w porównaniu z placebo (P<0,001) oraz obiema monoterapiami (P21