Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem zawierającym asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch aktywnych optycznie formach: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, z względnym stężeniem w osoczu enancjomerów S(-) i R(+) wynoszącym odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje najwyższą rozpuszczalność w 0,1 N buforze HCl, choć jest również dobrze rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, obserwuje się proporcjonalny wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) oraz pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do istotnej klinicznie kumulacji leku.²

Przyjmowanie lenalidomidu z posiłkiem bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym wpływa na zakres wchłaniania leku, powodując zmniejszenie AUC o około 20% oraz redukcję Cmax o 50% w osoczu. Jednakże w kluczowych badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego, lenalidomid był podawany niezależnie od posiłków, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej potwierdziła, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza in vitro. Wiązanie (¹⁴C)-lenalidomidu z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid jest wykrywalny w ludzkim nasieniu (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, jednak staje się niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁵

Metabolizm i wydalanie

Badania in vitro dotyczące metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Oznacza to, że podawanie lenalidomidu równocześnie z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 prawdopodobnie nie spowoduje interakcji metabolicznych. Dodatkowo, lenalidomid nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji z lekami będącymi substratami tych enzymów.⁶

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych transporterów błonowych, w tym:⁷

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów białek oporności wielolekowej MRP1, MRP2 lub MRP3
• transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych z nowej rodziny OCTN1 i OCTN2

Ponadto, lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.⁸

Eliminacja lenalidomidu zachodzi głównie drogą nerkową. U osób z prawidłową czynnością nerek, 90% całkowitego klirensu lenalidomidu to wydalanie nerkowe, a 4% substancji jest wydalane z kałem. Lek jest słabo metabolizowany, gdyż 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Metabolity: hydroksylenalidomid i N-acetylolenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na udział aktywnego wydalania w procesie eliminacji leku. Okres półtrwania w osoczu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg wynosi u zdrowych ochotników około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wydłuża się do 3-5 godzin.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek per se nie wpływa na klirens lenalidomidu i ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo pogorszenia czynności nerek, co wymaga ostrożności podczas ustalania dawki i regularnej kontroli funkcji nerek.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia nienowotworowe. W badaniach tych zastosowano dwie metody oceny czynności nerek:

• klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do pogorszenia czynności nerek (<50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. Poniższa tabela przedstawia wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu:¹²

Okres półtrwania lenalidomidu uległ wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (<50 ml/min). Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie zmieniają wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym. W trakcie pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% podanej dawki leku.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN. Wyniki analizy wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest dostępnych danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u dorosłych pacjentów takie czynniki jak masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa czy rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi) nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu, a co za tym idzie – na ekspozycję na lek.¹⁵