Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lenalidomid został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji. Poniżej przedstawione są szczegółowe dane z badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy oraz potencjału mutagennego. ^{2000 mg/kg /dobę.”>1}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niskim potencjałem wywoływania ostrych efektów toksycznych. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek stosowanych terapeutycznie u ludzi. ^{2000 mg/kg /dobę.”>2}

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, dostarczając istotnych danych na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu.

Badania na szczurach

U szczurów wielokrotne podawanie lenalidomidu drogą doustną w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni powodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech poziomach dawkowania. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Na podstawie tych badań ustalono, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), jest niższa niż 75 mg/kg/dobę, co odpowiada około 25-krotności dobowej ekspozycji u ludzi ocenianej na podstawie wartości AUC.³

Badania na małpach

W badaniach na małpach wykazano znacznie większą wrażliwość tych zwierząt na toksyczne działanie lenalidomidu w porównaniu do gryzoni. Wielokrotne doustne podawanie dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do następujących skutków:

• Zwiększonej śmiertelności
• Znacznego zmniejszenia masy ciała
• Istotnych zmian hematologicznych (zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi)
• Krwotoków wielonarządowych
• Zapalenia przewodu pokarmowego
• Atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego⁴

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych przez okres do 1 roku obserwowano mniej nasilone, ale istotne klinicznie zmiany:

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych po podaniu dawki 1 mg/kg/dobę⁵

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, gdy porównuje się wartości AUC, co wskazuje na relatywnie wąski margines bezpieczeństwa dla niektórych działań niepożądanych.⁶

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania na małpach – teratogenność

Szczególnie istotne są wyniki badań rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzonych na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wykazano, że lenalidomid powoduje szereg wad wrodzonych u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w czasie ciąży, w tym:

• Wady zewnętrzne:
  • Atrezja odbytu
  • Wady kończyn górnych i dolnych (kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte)
  • Brak rotacji i/lub brak części kończyny
  • Oligo- i/lub polidaktylia (zmniejszona lub zwiększona liczba palców)⁷
• Wpływ na trzewia (obserwowany u pojedynczych płodów):
  • Odbarwienie różnych narządów
  • Czerwone ogniska na różnych narządach
  • Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
  • Mały pęcherzyk żółciowy
  • Wadliwie rozwinięta przepona⁸

Badania na królikach – teratogenność

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzono również na królikach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące zmiany:

• Brak płata środkowego płuc po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg/dobę (efekt zależny od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek po podaniu dawki 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg/dobę⁹

Chociaż efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na płód.¹⁰

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Lenalidomid został poddany kompleksowym badaniom potencjału mutagennego zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:

• Badania in vitro:
  • Test mutacji wstecznych u bakterii
  • Badania na limfocytach ludzkich
  • Test na komórkach chłoniaka myszy
  • Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy na komórkach szpiku kostnego szczura

Wszystkie powyższe badania nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym ani chromosomalnym.¹¹

W przypadku lenalidomidu nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze.¹²

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu wskazują na następujące, najważniejsze fakty:

• Lenalidomid wykazuje silne działanie teratogenne u małp i królików już przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych u ludzi
• Główne narządy docelowe dla toksyczności przewlekłej to układ krwiotwórczy, układ odpornościowy i nerki
• Małpy wykazują znacznie większą wrażliwość na toksyczne działanie lenalidomidu niż gryzonie
• Dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu ekspozycji terapeutycznej u ludzi
• Lenalidomid nie wykazuje potencjału mutagennego

Powyższe dane stanowią podstawę dla ścisłego monitorowania pacjentów podczas terapii lenalidomidem, zwłaszcza w zakresie potencjalnego działania teratogennego oraz wpływu na parametry hematologiczne i funkcję nerek.¹³