Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klacid 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny obejmowały ocenę toksyczności ostrej, miejscowego działania drażniącego, toksyczności podostrej, embriotoksyczności oraz potencjału mutagennego. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego antybiotyku makrolidowego przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej klarytromycyny podawanej dożylnie ustalono wartości LD50 u myszy na poziomie 184 mg/kg mc. i 227 mg/kg mc., podczas gdy u szczurów wartość ta wynosiła 64 mg/kg mc. Oznacza to, że wrażliwość szczurów na toksyczne działanie klarytromycyny była kilkakrotnie większa niż myszy. Po podaniu dożylnym LD50 była znacznie mniejsza niż po zastosowaniu innych dróg podania.²

U badanych gatunków zwierząt obserwowano następujące objawy toksyczności:³

• Zmniejszona aktywność – widoczna wyraźna sedacja i osłabienie reakcji na bodźce zewnętrzne
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej wskazujące na wpływ leku na układ nerwowy
• Ruchy mimowolne – niekontrolowane skurcze mięśniowe
• Drżenia mięśniowe – rytmiczne oscylacje grup mięśniowych
• Duszność – trudności w oddychaniu sugerujące wpływ na układ oddechowy
• Drgawki – nasilone zaburzenia czynności układu nerwowego

W badaniach sekcyjnych i histopatologicznych myszy, które przeżyły badanie z LD50 184 mg/kg mc., nie wykazano zmian patologicznych związanych z dożylnym podawaniem klarytromycyny. Jednakże, u zwierząt, które padły wskutek ostrego zatrucia w innych badaniach, zarówno u myszy jak i szczurów, stwierdzono charakterystyczne zmiany w płucach, obejmujące obrzęk płuc z plamistymi lub rozsianymi ciemnoczerwonymi przebarwieniami płatów płucnych.⁴

Mimo że klarytromycyna powodowała podobne objawy toksyczności u myszy i szczurów, była ona znacznie bardziej toksyczna dla szczurów. Dokładny mechanizm toksycznego działania nie został w pełni ustalony. Chociaż objawy przedmiotowe ostrej toksyczności sugerowały działanie na ośrodkowy układ nerwowy, badania sekcyjne wykazały u części zwierząt zmiany w płucach, co wskazuje na złożony mechanizm toksyczności.⁵

W osobnych badaniach analizowano toksyczność ostrą metabolitów klarytromycyny po dożylnym podaniu leku u myszy. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli:⁶

Obserwowane objawy toksycznego działania zarówno klarytromycyny, jak i jej metabolitów obejmowały: zmniejszenie ruchliwości, zaburzenia oddychania i drgawki kloniczne. Wyniki wskazują na porównywalną toksyczność substancji macierzystej i jej metabolitów pod względem rodzaju objawów i ich nasilenia, choć metabolity wykazywały nieco wyższe wartości LD50, co sugeruje ich nieco mniejszą toksyczność ostrą.⁷

Miejscowe działanie drażniące

Oceniano potencjalne działanie drażniące klarytromycyny podawanej dożylnie przez żyłę brzeżną ucha królika. Badania wykazały, że podawanie pojedynczych dawek leku w bardzo wysokich stężeniach (7,5–30 mg/ml) powodowało tylko niewielkie działanie drażniące na tkanki naczyń.⁸

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej klarytromycyny po podaniu dożylnym przeprowadzono w okresie jednego miesiąca na dwóch gatunkach zwierząt:⁹

• Szczury – otrzymywały dawki 15, 50 lub 160 mg/kg mc./dobę
• Małpy – otrzymywały dawki 5, 15 lub 40 mg/kg mc./dobę

Wstępne badania ustalające zakres dawkowania wykazały, że najwyższe dawki stosowane u szczurów (zakres od 20 do 640 mg/kg mc./dobę) i u małp (zakres od 5 do 80 mg/kg mc./dobę) powodowały toksyczne działanie na wątrobę, układ żółciowy i nerki. Podobne organy docelowe toksyczności obserwowano również w badaniach, w których klarytromycynę podawano drogą doustną, co wskazuje na spójny profil toksykologiczny niezależny od drogi podania.¹⁰

W miesięcznych badaniach podostrej toksyczności na szczurach i małpach, przy dawkach odpowiednio 160 mg/kg mc./dobę i 40 mg/kg mc./dobę, wystąpiło silne podrażnienie żył, które uniemożliwiło podanie dawek na tyle wysokich, aby wywołać wyraźne działanie toksyczne na narządy docelowe. Próby zwiększenia dawki poprzez zwiększenie objętości infuzji i zmniejszenie szybkości podawania nie zapobiegły podrażnieniu żył.¹¹

Na podstawie miesięcznych badań toksyczności podostrej ustalono dawki niepowodujące działania toksycznego (NOAEL) na poziomie 50 mg/kg mc./dobę dla szczurów i 15 mg/kg mc./dobę dla małp. Przy wyższych dawkach głównym objawem ograniczającym było podrażnienie żyły.¹²

Embriotoksyczność

Badania embriotoksyczności klarytromycyny przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, królikach i małpach, co pozwoliło na kompleksową ocenę potencjalnego wpływu substancji na rozwój płodu.¹³

Badania na szczurach: Klarytromycynę podawano dożylnie przez żyłę ogonową w dawkach 15, 50 i 160 mg/kg mc./dobę. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (160 mg/kg mc./dobę) wystąpiły istotne oznaki toksycznego działania na ciężarne samice, obejmujące zmniejszenie przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu. W grupie otrzymującej 50 mg/kg mc./dobę zaobserwowano tylko zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu. Miejscowe objawy działania leku u zwierząt otrzymujących największą dawkę obejmowały obrzęk, zasinienie, martwicę i ostatecznie utratę części ogona.¹⁴

Istotne jest, że nie stwierdzono wpływu klarytromycyny na średnią częstotliwość implantacji lub resorpcji. Nie zaobserwowano również wad rozwojowych narządów trzewnych lub kośćca związanych z podawaniem leku, z wyjątkiem związanej z dawką tendencji dotyczącej odsetka płodów płci męskiej z niezstąpionymi jądrami. Podsumowując, pomimo znaczącej toksyczności u matek (podrażnienie żyły, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i zmniejszenie przyrostu masy ciała), nie stwierdzono toksycznego ani letalnego działania na zarodek lub działania teratogennego po podaniu żadnej z badanych dawek.¹⁵

Badania na królikach: Zapłodnionym samicom królika podawano klarytromycynę dożylnie w dawkach 3, 10 i 30 mg/kg mc./dobę. Jedna samica otrzymująca dawkę 3 mg/kg mc./dobę padła w 29. dniu ciąży. We wszystkich grupach, włącznie z grupą kontrolną, obserwowano podrażnienie żyły, którego częstość występowania i nasilenie były bezpośrednio związane ze stężeniem leku w podawanym roztworze.¹⁶

Oznaki toksycznego działania u ciężarnych samic stwierdzono po podaniu najwyższej dawki 30 mg/kg mc./dobę, manifestujące się zmniejszeniem przyrostu masy ciała i zmniejszeniem ilości spożywanego pokarmu. W tej grupie dawkowej częstość występowania poronień była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, choć wszystkie płody miały prawidłową budowę anatomiczną. Dawki 10 i 30 mg/kg mc./dobę nie wykazywały działania toksycznego u ciężarnych samic ani u płodów.¹⁷

Badania na małpach: U małp klarytromycyna podawana od 20. dnia ciąży w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) powodowała wczesne poronienia. Efekt ten przypisywano toksycznemu działaniu dużych dawek klarytromycyny na organizm matki.¹⁸

Dodatkowe badania przeprowadzone na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu, co sugeruje istnienie progu dawki dla działań toksycznych związanych z ciążą.¹⁹

Mutagenność

Potencjał mutagenny klarytromycyny badano przy użyciu testu Amesa. Wyniki tych badań nie wykazały mutagennego działania klarytromycyny w stężeniach wynoszących 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszych. Jedynie wyższe stężenie leku, wynoszące 50 μg, powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co mogło utrudniać jednoznaczną interpretację wyników w zakresie mutagenności przy tym stężeniu.²⁰

Brak mutagenności w teście Amesa, który jest podstawowym testem przesiewowym w ocenie potencjału mutagennego związków chemicznych, sugeruje niskie ryzyko potencjalnych efektów mutagennych klarytromycyny, co stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa tego antybiotyku makrolidowego.