Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, który działa jako silny inhibitor izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Z tego względu może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, które są metabolizowane przez ten enzym. Interakcje te mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków we krwi, nasilenia ich działania terapeutycznego oraz działań niepożądanych, a w niektórych przypadkach mogą wywoływać groźne dla życia powikłania.¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z klarytromycyną

Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych wynikających z interakcji, stosowanie klarytromycyny jest bezwzględnie przeciwwskazane z następującymi lekami:²

• Astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd, terfenadyna – jednoczesne stosowanie może powodować wydłużenie odstępu QT, zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurczu komorowego oraz migotania komór³
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) – mogą wywoływać ostre zatrucie alkaloidami sporyszu z objawami skurczu naczyń, niedokrwienia kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego⁴
• Midazolam podawany doustnie – powoduje zwiększenie AUC midazolamu nawet 7-krotnie⁵
• Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna, symwastatyna) – mogą powodować rabdomiolizę ze względu na znaczne zwiększenie ich stężeń w osoczu⁶
• Kolchicyna – obserwowano nasilenie działania toksycznego, szczególnie u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek, prowadzące nawet do zgonu⁷
• Lomitapid – ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz⁸

Interakcje z lekami sercowo-naczyniowymi

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania klarytromycyny z lekami mogącymi wpływać na układ sercowo-naczyniowy:⁹

• Leki przeciwarytmiczne (chinidyna, dyzopiramid) – mogą prowadzić do zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes; należy kontrolować odstęp QT w zapisie EKG oraz stężenia tych leków w surowicy¹⁰
• Antagoniści wapnia (werapamil, amlodypina, diltiazem) – może dojść do niedociśnienia, bradyarytmii i kwasicy mleczanowej; wymaga zachowania ostrożności¹¹
• Iwabradyna – przeciwwskazana ze względu na ryzyko nasilenia działania i wystąpienia poważnych działań niepożądanych¹²
• Ranolazyna – przeciwwskazana¹³
• Hydroksychlorochina i chlorochina – mogą wydłużać odstęp QT, zwiększając ryzyko zaburzeń rytmu serca i poważnych zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego¹⁴

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Doustne leki przeciwzakrzepowe wymagają szczególnej uwagi przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną:¹⁵

• Warfaryna – zwiększa ryzyko ciężkiego krwotoku, istotnie zwiększa wartość współczynnika INR i wydłuża czas protrombinowy; wymaga częstej kontroli parametrów krzepnięcia¹⁶
• DOAC (dabigatran, rywaroksaban, apiksaban, edoksaban) – szczególna ostrożność u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia; dabigatran i edoksaban są substratami P-gp, a rywaroksaban i apiksaban są dodatkowo metabolizowane przez CYP3A4¹⁷

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi i insuliną

Klarytromycyna może wchodzić w interakcje z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i insuliną, zwiększając ryzyko hipoglikemii:¹⁸

• Pochodne sulfonylomocznika – nasilenie działania hipoglikemizującego¹⁹
• Nateglinid i repaglinid – hamowanie izoenzymu CYP3A może prowadzić do hipoglikemii²⁰
• Insulina – może spowodować istotną hipoglikemię²¹

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.²²

Interakcje z pochodnymi benzodiazepiny

Klarytromycyna wchodzi w interakcje z triazolobenzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A:²³

• Midazolam dożylny – powoduje 2,7-krotne zwiększenie AUC midazolamu; wymaga dokładnej obserwacji pacjenta i ewentualnej modyfikacji dawki²⁴
• Midazolam podawany na błonę śluzową jamy ustnej – podobne interakcje jak przy podaniu dożylnym²⁵
• Triazolam i alprazolam – zwiększa ryzyko działania na ośrodkowy układ nerwowy (senność, zaburzenia świadomości)²⁶

W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna.²⁷

Interakcje z innymi grupami leków

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny):

• Lowastatyna i symwastatyna – przeciwwskazane do stosowania z klarytromycyną²⁸
• Inne statyny – zachować ostrożność; zaleca się stosowanie najmniejszej dopuszczonej dawki statyny; można rozważyć zastosowanie statyny niemetabolizowanej przez CYP3A (np. fluwastatyna)²⁹

Kortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo lub wziewnie) metabolizowane przez CYP3A:

• Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy³⁰
• Wymaga uważnej obserwacji pacjenta pod kątem ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów³¹

Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV:

• Atazanawir – powoduje dwukrotny wzrost narażenia na klarytromycynę; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkę klarytromycyny³²
• Rytonawir – powoduje hamowanie metabolizmu klarytromycyny; może spowodować zwiększenie Cmax klarytromycyny o 31%, Cmin o 182%, a AUC o 77%³³
• Zydowudyna – może powodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów³⁴

Leki przeciwgrzybicze azolowe:

• Itrakonazol – wzajemne oddziaływanie: klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny³⁵
• Flukonazol – zwiększa średnie minimalne stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) o 33% i pole pod krzywą (AUC) o 18%³⁶

Inne istotne interakcje:

• Teofilina, karbamazepina – obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie zwiększenie stężenia tych leków we krwi³⁷
• Tolterodyna – hamowanie CYP3A może powodować istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy u pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem CYP2D6³⁸
• Inhibitory fosfodiesterazy (syldenafil, tadalafil, wardenafil) – zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy, konieczne może być zmniejszenie dawki³⁹
• Fenytoina i walproinian – może dojść do zwiększenia stężenia tych leków w surowicy⁴⁰
• Digoksyna – hamowanie P-gp przez klarytromycynę może zwiększać narażenie na digoksynę, co może prowadzić do objawów zatrucia digoksyną, w tym zaburzeń rytmu serca⁴¹
• Omeprazol – klarytromycyna zwiększa stężenie omeprazolu w osoczu (Cmax o 30%, AUC0-24 o 89%, t1/2 o 34%)⁴²

Leki indukujące CYP3A wpływające na stężenie klarytromycyny

Leki, które indukują izoenzym CYP3A mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, co może prowadzić do zmniejszenia jej stężenia w osoczu poniżej stężenia terapeutycznego i osłabienia skuteczności. Należą do nich:⁴³

• Ryfampicyna
• Ryfabutyna
• Ryfapentyna
• Efawirenz
• Newirapina
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Dziurawiec zwyczajny

W przypadku tych leków może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę.⁴⁴

Interakcje klarytromycyny z alkoholem

Choć w dostępnych danych z charakterystyki produktu leczniczego nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach klarytromycyny z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z kilku powodów:

• Nasilenie działań niepożądanych – zarówno klarytromycyna, jak i alkohol, mogą wywoływać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunkę. Jednoczesne stosowanie może nasilać te objawy.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450, głównie izoenzymu CYP3A4. Alkohol również jest metabolizowany w wątrobie i może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, co potencjalnie może modyfikować metabolizm klarytromycyny.
• Potencjalne ryzyko hepatotoksyczności – zarówno klarytromycyna, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u osób z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby.
• Wpływ na układ sercowo-naczyniowy – klarytromycyna może powodować wydłużenie odstępu QT i zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca. Alkohol w dużych ilościach również może wpływać na czynność elektryczną serca. Jednoczesne stosowanie tych substancji mogłoby potencjalnie zwiększyć ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Ze względu na potencjalne ryzyko interakcji i nasilenia działań niepożądanych, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia klarytromycyną. W przypadku konieczności przyjmowania tego antybiotyku należy poinformować pacjenta o możliwym ryzyku związanym z jednoczesnym spożyciem alkoholu.

Tabela interakcji klarytromycyny