Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Irbesartan Aurovitas

W ramach badań przedklinicznych przeprowadzono szereg analiz dotyczących bezpieczeństwa stosowania irbesartanu, które obejmowały ocenę toksyczności ogólnoustrojowej, wpływu na parametry hematologiczne, funkcję nerek, potencjał mutagenny, wpływ na płodność oraz działanie teratogenne.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały toksyczności ogólnoustrojowej ani narządowej irbesartanu w dawkach mających znaczenie kliniczne. Toksyczność pojawiała się dopiero przy znacząco wyższych dawkach niż stosowane w praktyce klinicznej.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach przedklinicznych odnotowano, że wysokie dawki irbesartanu (≥ 250 mg/kg/dobę u szczurów oraz ≥ 100 mg/kg/dobę u makaków) prowadziły do obniżenia parametrów czerwonokrwinkowych, w tym: liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu.³

Wpływ na funkcje nerek

Bardzo wysokie dawki irbesartanu (≥ 500 mg/kg/dobę) powodowały zmiany zwyrodnieniowe w nerkach zarówno u szczurów, jak i makaków. Obserwowane zmiany obejmowały:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych
• Nacieki z bazofilów w kanalikach nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu

Zmiany te uznano za wtórne do działania przeciwnadciśnieniowego irbesartanu, które powoduje zmniejszenie przepływu krwi przez nerki.⁴

Ponadto, irbesartan powodował rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego u szczurów przy dawkach ≥ 90 mg/kg/dobę oraz u makaków przy dawkach ≥ 10 mg/kg/dobę. Te zmiany uznano za efekt farmakologicznego działania irbesartanu. Warto podkreślić, że dla terapeutycznych dawek irbesartanu stosowanych u ludzi, rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek wydaje się nie mieć żadnego znaczenia klinicznego.⁵

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie mutagenne, klastogenne czy rakotwórcze irbesartanu. Jest to istotna informacja dotycząca profilu bezpieczeństwa leku, szczególnie w kontekście długotrwałej terapii.⁶

Wpływ na płodność i reprodukcję

W badaniach przeprowadzonych na szczurach obu płci nie zaobserwowano negatywnego wpływu irbesartanu na płodność oraz liczebność miotu, nawet po zastosowaniu dawek doustnych powodujących objawy toksyczności u rodzica (od 50 do 650 mg/kg/dobę), w tym zgon po największych dawkach. Szczegółowe badania nie wykazały znaczącego działania na:⁷

• Liczbę ciałek żółtych
• Implantację zarodka
• Liczbę żywych płodów

Nie odnotowano również wpływu irbesartanu na przeżycie, rozwój lub rozmnażanie potomstwa.⁸

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Badania na zwierzętach z wykorzystaniem znakowanego izotopowo irbesartanu wykazały, że substancja czynna przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana w płodach szczura i królika. Dodatkowo, irbesartan przenika do mleka szczurów w okresie laktacji, co stanowi istotną informację dotyczącą potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

W badaniach toksyczności rozwojowej u szczurów zaobserwowano przemijające działanie toksyczne irbesartanu na płody, które manifestowało się poprzez:

• Poszerzenie miedniczek nerkowych
• Wodniak moczowodu
• Obrzęk podskórny

Istotne jest, że powyższe zmiany ustępowały po porodzie.¹⁰

U królików, po podaniu dawek powodujących znaczącą toksyczność u matek (włącznie ze śmiertelnością), notowano poronienia lub wczesne resorpcje płodów. Należy podkreślić, że w żadnym z przeprowadzonych badań nie zaobserwowano działania teratogennego irbesartanu zarówno u szczurów, jak i królików.¹¹