Właściwości farmakodynamiczne

Irbesartan Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (produkty proste) o kodzie ATC C09C A04. Jest to lek o specyficznym mechanizmie działania, który wpływa na układ renina-angiotensyna-aldosteron, wykazując skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego, nefropatii cukrzycowej oraz protekcji nerkowej.¹

Mechanizm działania

Irbesartan jest silnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. Jego działanie obejmuje blokowanie wszystkich efektów angiotensyny II poprzez receptor AT1, niezależnie od źródła czy drogi syntezy tego hormonu. Ta selektywna blokada receptorów AT1 powoduje następujące zmiany biochemiczne:²

• Zwiększenie stężenia reniny w osoczu
• Zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu

Istotne jest, że irbesartan w dawkach terapeutycznych nie wykazuje znaczącego wpływu na stężenie potasu w osoczu. W odróżnieniu od inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), irbesartan nie hamuje działania enzymu ACE (kinaza-II), który odpowiada za wytwarzanie angiotensyny II oraz rozkład bradykininy do nieczynnych metabolitów. Ważną cechą irbesartanu jest fakt, że nie wymaga on aktywacji metabolicznej do wykazania swojej aktywności farmakologicznej.³

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Irbesartan wykazuje działanie hipotensyjne z zachowaniem minimalnego wpływu na częstość akcji serca. W terapii nadciśnienia tętniczego obserwuje się zależność pomiędzy obniżeniem ciśnienia krwi a zastosowaną dawką, ze szczególną tendencją do osiągnięcia stanu stacjonarnego przy dawkach przekraczających 300 mg. Dawki terapeutyczne irbesartanu w zakresie 150-300 mg, podawane raz na dobę, skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze krwi mierzone w okresie najmniejszej aktywności leku (24 godziny po podaniu) średnio o 8-13/5-8 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) w porównaniu do placebo.⁴

Charakterystyka działania hipotensyjnego irbesartanu obejmuje:

• Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi w ciągu 3-6 godzin od podania leku
• Utrzymywanie się efektu hipotensyjnego przez co najmniej 24 godziny
• Po 24 godzinach od podania, obniżenie ciśnienia krwi wynosi 60-70% maksymalnego efektu hipotensyjnego

Podawanie irbesartanu w dawce 150 mg raz na dobę zapewnia podobne działanie zarówno w okresie najmniejszej aktywności dawki, jak i średnio w ciągu 24 godzin, co podanie tej samej dawki całkowitej w dwóch dawkach podzielonych.⁵

Efekt hipotensyjny irbesartanu pojawia się już w ciągu 1-2 tygodni, osiągając maksymalną skuteczność w ciągu 4-6 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Istotne jest, że przeciwnadciśnieniowe działanie utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Po odstawieniu leku ciśnienie krwi stopniowo powraca do wartości początkowych, bez obserwacji zjawiska nadciśnienia z odbicia.⁶

W przypadku niewystarczającej odpowiedzi na monoterapię irbesartanem, dodanie hydrochlorotiazydu w małej dawce (12,5 mg) powoduje dalsze, istotne obniżenie ciśnienia tętniczego. U pacjentów, którzy nie osiągnęli zadowalającego efektu terapeutycznego po zastosowaniu irbesartanu w monoterapii, skojarzone leczenie z hydrochlorotiazydem prowadzi do dodatkowego obniżenia ciśnienia mierzonego w okresie najmniejszej aktywności leku o 7-10/3-6 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe) w porównaniu do placebo.⁷

Różnice w skuteczności w zależności od populacji pacjentów

Skuteczność irbesartanu nie jest zależna od wieku czy płci pacjenta. Jednak, podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, pacjenci z nadciśnieniem tętniczym należący do rasy czarnej wykazują słabszą odpowiedź na monoterapię irbesartanem. Co istotne, podczas jednoczesnego podawania irbesartanu z hydrochlorotiazydem w małej dawce (np. 12,5 mg na dobę), działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej jest zbliżone do obserwowanego u pacjentów rasy białej.⁸

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu irbesartanu na stężenie kwasu moczowego w surowicy lub jego wydalanie z moczem, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.⁹

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Efektywność irbesartanu została oceniona również w populacji pediatrycznej w wieku od 6 do 16 lat. W trwającym trzy tygodnie badaniu obejmującym 318 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym lub występującymi czynnikami ryzyka (cukrzyca, wywiad rodzinny w kierunku nadciśnienia tętniczego) zastosowano trzy poziomy dawkowania irbesartanu: 0,5 mg/kg mc. (dawka mała), 1,5 mg/kg mc. (dawka średnia) i 4,5 mg/kg mc. (dawka duża).¹⁰

Wyniki badania wykazały następujące obniżenie wartości pierwszorzędowej zmiennej skuteczności – skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej (SeSBP), mierzonego w okresie najmniejszej aktywności dawki, w porównaniu do wartości wyjściowych:

• 11,7 mmHg dla dawki małej (0,5 mg/kg mc.)
• 9,3 mmHg dla dawki średniej (1,5 mg/kg mc.)
• 13,2 mmHg dla dawki dużej (4,5 mg/kg mc.)

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy poszczególnymi dawkami. Średnia zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej (SeDBP) wyniosła odpowiednio: 3,8 mmHg dla dawki małej, 3,2 mmHg dla dawki średniej i 5,6 mmHg dla dawki dużej.¹¹

W kolejnej dwutygodniowej fazie badania pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej lek lub placebo. W grupie placebo obserwowano zwiększenie SeSBP i SeDBP o odpowiednio 2,4 oraz 2,0 mmHg, podczas gdy w grupach otrzymujących irbesartan w trzech różnych dawkach stwierdzono minimalną zmianę parametrów: +0,1 oraz -0,3 mmHg, co potwierdza skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego irbesartanu w populacji pediatrycznej.¹²

Skuteczność w nefropatii cukrzycowej

Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia są wyniki badań dotyczących wpływu irbesartanu na nefropatię cukrzycową. Dwa kluczowe badania kliniczne – IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) oraz IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus) – dostarczyły przekonujących dowodów na nefroprotekcyjne działanie irbesartanu u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹³

Badanie IDNT

Badanie IDNT było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano wpływ irbesartanu na zachorowalność i śmiertelność w porównaniu do amlodypiny i placebo. Badaniem objęto 1715 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, proteinurią ≥ 900 mg/dobę i stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie 1,0-3,0 mg/dl. Średni okres obserwacji wynosił 2,6 roku.¹⁴

Dawkowanie w badaniu IDNT:

• Irbesartan: dawka stopniowo zwiększana od 75 mg do dawki podtrzymującej 300 mg
• Amlodypina: dawka zwiększana od 2,5 mg do 10 mg
• Placebo

Pacjenci ze wszystkich grup badania otrzymywali standardowo od 2 do 4 leków przeciwnadciśnieniowych (m.in. leki moczopędne, beta-adrenolityki, alfa-adrenolityki) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego krwi ≤ 135/85 mmHg lub zmniejszenia ciśnienia skurczowego o 10 mmHg w przypadku ciśnienia wyjściowego > 160 mmHg. Docelowe wartości ciśnienia osiągnięto u 60% pacjentów w grupie placebo, 76% w grupie irbesartanu i 78% w grupie amlodypiny. ^{160 mmHg. U sześćdziesięciu procent (60%) pacjentów z grupy placebo uzyskano te docelowe wartości ciśnienia tętniczego krwi, natomiast ten odsetek wyniósł 76% – u pacjentów otrzymujących irbesartan i 78% w grupie amlodypiny.”>15}

Głównym punktem końcowym badania było wystąpienie złożonego punktu obejmującego: podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, końcowe stadium choroby nerek lub śmiertelność niezależnie od przyczyny. Wyniki badania IDNT wykazały, że:

• U 33% pacjentów otrzymujących irbesartan wystąpił pierwotny złożony punkt końcowy, w porównaniu z 39% w grupie placebo i 41% w grupie amlodypiny
• Irbesartan zmniejszył względne ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego o 20% w porównaniu z placebo (p = 0,024) i o 23% w porównaniu z amlodypiną (p = 0,006)

Analiza poszczególnych składowych pierwotnego złożonego punktu końcowego wykazała:

• Brak istotnego wpływu na ogólną śmiertelność
• Pozytywną tendencję w zmniejszeniu wystąpienia końcowego stadium choroby nerek
• Znamienne zmniejszenie przypadków podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy

W podgrupach kobiet (32% populacji badania) i pacjentów rasy czarnej (26% populacji badania) nie stwierdzono korzystnego wpływu irbesartanu na nerki, chociaż przedział ufności nie wykluczał takiego efektu.¹⁶

Badanie IRMA 2

Badanie IRMA 2 było kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, oceniającym zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg/dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl u mężczyzn i < 1,1 mg/dl u kobiet). Badanie trwało 2 lata i oceniało wpływ irbesartanu na progresję zaburzeń nerkowych prowadzących do wystąpienia jawnej proteinurii.<sup data-drug="Irbesartan Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="IRMA 2 było badaniem kontrolowanym placebo, z użyciem podwójnie ślepej próby, oceniającym zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg/dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi ≤ 1,5 mg/dl u mężczyzn i 300 mg/dobę i zwiększenia UAER o co najmniej 30% w stosunku do wartości początkowych).”>17

Za jawną proteinurię w badaniu uznawano wydalanie albumin z moczem (UAER) > 300 mg/dobę oraz zwiększenie UAER o co najmniej 30% w stosunku do wartości początkowych. Docelowe ciśnienie tętnicze krwi ustalono na ≤ 135/85 mmHg. W razie potrzeby pacjenci otrzymywali dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów kanału wapniowego pochodnych dihydropirydyny).¹⁸

Wyniki badania IRMA 2 wykazały, że irbesartan w dawce 300 mg skutecznie opóźnia wystąpienie jawnej proteinurii:

• Jawna proteinuria rozwinęła się u 5,2% pacjentów otrzymujących irbesartan w dawce 300 mg
• Jawna proteinuria rozwinęła się u 9,7% pacjentów otrzymujących irbesartan w dawce 150 mg
• Jawna proteinuria rozwinęła się u 14,9% pacjentów otrzymujących placebo

Te rezultaty wskazują na względne zmniejszenie ryzyka o 70% w porównaniu z placebo dla większej dawki irbesartanu (300 mg) (p = 0,0004). Warto zauważyć, że podczas pierwszych trzech miesięcy leczenia nie obserwowano poprawy w szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR), jednak zwolnienie progresji prowadzącej do klinicznej proteinurii było widoczne po trzech miesiącach i utrzymywało się przez ponad 2 lata.¹⁹

Dodatkowo, regresja do normoalbuminurii (< 30 mg/dobę) występowała częściej w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 300 mg (34%) niż w grupie placebo (21%), co jest istotnym parametrem wskazującym na potencjał nefroprotekcyjny irbesartanu.<sup data-drug="Irbesartan Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Regresja do normoalbuminurii (20

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) pochodzą z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badania te były ukierunkowane na ocenę korzyści i ryzyka związanego z jednoczesnym stosowaniem inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²²

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne różnych leków z tych grup, powyższe wnioski mają zastosowanie także do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym:

• Częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu w porównaniu do placebo
• Zwiększonej częstości zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich powikłań takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

Powyższe wyniki stanowią istotne ostrzeżenie przed stosowaniem podwójnej blokady układu RAA, szczególnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²⁴