Specjalne ostrzeżenia
Idarubicin Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Idarubicin Accord

Idarubicyna powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii lekami cytotoksycznymi. Takie podejście zapewnia możliwość natychmiastowego i skutecznego leczenia ciężkich powikłań wynikających zarówno z samej choroby, jak i prowadzonej terapii, takich jak krwotoki czy ciężkie zakażenia.¹

Leczenie idarubicyną można rozpocząć dopiero po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności spowodowanych wcześniej stosowanymi lekami cytotoksycznymi. Przede wszystkim dotyczy to zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, neutropenii, małopłytkowości oraz uogólnionych zakażeń.²

Kardiotoksyczność

Terapia z wykorzystaniem antracyklin, do których należy idarubicyna, wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności. Działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy mogą mieć charakter wczesny (ostry) lub późny (opóźniony).³

Wczesna kardiotoksyczność

Wczesne działanie kardiotoksyczne idarubicyny obejmuje głównie tachykardię zatokową i/lub nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany ST-T. Odnotowano również przypadki tachyarytmii, w tym przedwczesne skurcze komorowe i tachykardię komorową, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Te objawy zazwyczaj nie stanowią czynników predykcyjnych dla późniejszego rozwoju kardiotoksyczności, rzadko mają istotne znaczenie kliniczne i najczęściej nie są powodem do przerwania leczenia idarubicyną.⁴

Późna kardiotoksyczność

Kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszych etapach leczenia lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu. Jednakże późne objawy kardiotoksyczności obserwowano również po kilku miesiącach lub nawet kilku latach od zakończenia terapii. Późna kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak:⁵

• Duszność
• Obrzęk płuc
• Obrzęki ortostatyczne
• Powiększenie serca
• Powiększenie wątroby
• Skąpomocz
• Wodobrzusze
• Wysięk opłucnowy
• Rytm cwałowy serca

Zgłaszano również występowanie objawów podostrych, takich jak zapalenie osierdzia lub zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne ograniczające dawkę leku.⁶

Dla idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie lub doustnie nie określono jednoznacznie przedziału dawki skumulowanej, po której znacząco wzrasta ryzyko kardiotoksyczności. Kardiomiopatię związaną z podawaniem idarubicyny zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących dożylnie dawkę skumulowaną od 150 do 290 mg/m² powierzchni ciała. Dostępne dane dotyczące pacjentów, którzy otrzymali doustnie całkowite dawki idarubicyny chlorowodorku skumulowane do 400 mg/m² powierzchni ciała wskazują na małe prawdopodobieństwo działania kardiotoksycznego.⁷

Monitorowanie czynności serca

W celu minimalizacji ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca, przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną należy dokładnie ocenić czynność serca, a następnie systematycznie monitorować ją przez cały okres leczenia. Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w czasie leczenia i natychmiastowe przerwanie podawania idarubicyny w momencie wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń czynności serca.⁸

Do odpowiednich metod ilościowej oceny czynności serca należą:⁹

• Scyntygrafia bramkowana serca (MUGA – Multiple Gated Acquisition)
• Echokardiografia (ECHO)

Zaleca się, aby początkowej oceny czynności serca dokonywać przy użyciu EKG oraz scyntygrafii serca lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności. Należy regularnie powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory przy użyciu MUGA lub ECHO, zwłaszcza po zastosowaniu wyższych skumulowanych dawek antracyklin. Przez cały okres obserwacji pacjenta należy stosować tę samą metodę oceny.¹⁰

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do czynników ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności należą:¹¹

• Czynna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa
• Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia w obrębie śródpiersia lub okolicy przedsercowej
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami
• Jednoczesne stosowanie leków, które mogą hamować kurczliwość mięśnia sercowego lub wykazują działanie kardiotoksyczne (np. trastuzumab)

Antracyklin, w tym idarubicyny, nie należy podawać w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana.¹²

U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, szczególnie tymi o długim okresie półtrwania (jak trastuzumab), może wystąpić zwiększone ryzyko kardiotoksyczności. Należy pamiętać, że okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny i lek ten może utrzymywać się we krwi do 7 miesięcy. Dlatego, jeśli to możliwe, lekarz powinien unikać stosowania leczenia opartego na podawaniu antracyklin przez okres do 7 miesięcy po odstawieniu trastuzumabu. Jeżeli takie postępowanie nie jest możliwe, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca.¹³

Należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Kardiotoksyczne działanie idarubicyny może jednak wystąpić także po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka.¹⁴

Niemowlęta i dzieci wykazują większą wrażliwość na kardiotoksyczne działanie antracyklin, dlatego w tej grupie pacjentów konieczne jest prowadzenie długotrwałej, okresowej kontroli czynności serca.¹⁵

Istnieje prawdopodobieństwo, że toksyczne działanie idarubicyny i innych antracyklin lub antrachinonów ma charakter kumulatywny.¹⁶

Toksyczność hematologiczna

Idarubicyna wykazuje silne działanie hamujące czynność szpiku kostnego. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymują terapeutyczną dawkę produktu, dochodzi do ciężkiej mielosupresji.¹⁷

Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w trakcie jego trwania należy dokładnie oceniać parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek wraz z rozmazem.¹⁸

Najczęstszym objawem toksyczności hematologicznej, będącej skutkiem stosowania idarubicyny, oraz najczęstszym ostrym powikłaniem zmuszającym do zmniejszenia dawki jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia). Zaburzenia te mają zazwyczaj ciężki przebieg. Dodatkowo może wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość.¹⁹

Najmniejsza liczba (nadir) neutrofilów i płytek krwi występuje zazwyczaj po upływie 10-14 dni od podania leku, jednak parametry te zwykle wracają do wartości wyjściowych w trzecim tygodniu leczenia.²⁰

Odnotowano przypadki zgonów spowodowanych zakażeniami i/lub krwotokami podczas fazy ciężkiej mielosupresji.²¹

Do klinicznych konsekwencji ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą:²²

• Gorączka
• Zakażenia
• Posocznica
• Wstrząs septyczny
• Krwotok
• Niedotlenienie tkanek
• Zgon

W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej zaleca się wdrożenie leczenia antybiotykiem podawanym dożylnie.²³

Białaczka wtórna

U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym idarubicyną, raportowano przypadki występowania białaczki wtórnej, z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Białaczka wtórna występuje częściej, gdy leki te są podawane w skojarzeniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub w przypadku zwiększania dawek antracyklin. Okres utajenia białaczki wtórnej może wynosić od 1 roku do 3 lat.²⁴

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego

Idarubicyna może wywoływać wymioty. Ponadto często dochodzi do zapalenia błon śluzowych (głównie zapalenia jamy ustnej, rzadziej zapalenia przełyku), które zazwyczaj pojawia się wkrótce po podaniu leku. W cięższej postaci zapalenie błon śluzowych może w ciągu kilku dni przekształcić się w owrzodzenie. U większości pacjentów objawy te ustępują do trzeciego tygodnia leczenia.²⁵

Sporadycznie obserwowano epizody ciężkich zdarzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak perforacja lub krwawienie, u pacjentów otrzymujących doustnie idarubicynę w leczeniu ostrej białaczki lub z innymi chorobami w wywiadzie, lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą powodować powikłania żołądkowo-jelitowe. U pacjentów z czynną chorobą przewodu pokarmowego, którzy są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i/lub perforacji, lekarz musi starannie ocenić stosunek potencjalnych korzyści z doustnego stosowania idarubicyny do możliwego ryzyka.²⁶

Czynność wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek mogą znacząco wpływać na dystrybucję idarubicyny w organizmie. Dlatego też zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie terapii należy regularnie monitorować czynność wątroby i nerek przy użyciu standardowych badań laboratoryjnych, takich jak oznaczanie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.²⁷

W wielu badaniach klinicznych III fazy, leczenie idarubicyną było przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny i/lub stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 2,0 mg/dl. W przypadku innych antracyklin zazwyczaj zmniejsza się dawkę o 50%, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy mieści się w zakresie 1,2-2,0 mg/dl.²⁸