Właściwości farmakokinetyczne leku HYZAAR

Produkty lecznicze zawierające substancje czynne losartan potasowy i hydrochlorotiazyd charakteryzują się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują ich działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu składników leku HYZAAR.

Wchłanianie

Losartan po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W trakcie tego procesu substancja podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, podczas którego tworzy się czynny metabolit w postaci kwasu karboksylowego oraz inne nieczynne metabolity. Dostępność biologiczna losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Badania wykazały, że średnie stężenia maksymalne losartanu występują w osoczu po około 1 godzinie od podania, natomiast jego czynnego metabolitu po 3-4 godzinach. Istotne jest, że podawanie leku ze standardowym posiłkiem nie wpływa znacząco na profil stężenia losartanu w osoczu.¹

Dystrybucja

W procesie dystrybucji losartanu w organizmie istotną rolę odgrywa jego wiązanie z białkami osocza. Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w znacznym stopniu (99%) związane z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania przeprowadzone na szczurach dowiodły, że losartan słabo przenika przez barierę krew-mózg lub nie przenika jej wcale.²

Drugi składnik leku HYZAAR – hydrochlorotiazyd – wykazuje zdolność do przenikania przez łożysko, natomiast podobnie jak losartan nie przenika przez barierę krew-mózg. Hydrochlorotiazyd jest również wydzielany do mleka matki.³

Metabolizm

Metabolizm losartanu jest procesem złożonym, prowadzącym do powstania aktywnego farmakologicznie metabolitu oraz kilku metabolitów nieaktywnych. Około 14% dawki losartanu podanej zarówno dożylnie, jak i doustnie ulega przekształceniu w czynny metabolit. Badania z użyciem losartanu potasu znakowanego radioaktywnym węglem 14C wykazały, że aktywność promieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.⁴

Interesujący jest fakt, że u około 1% badanych osób stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit, co może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów. Oprócz czynnego metabolitu, w procesie biotransformacji losartanu powstają także metabolity nieczynne, z których dwa główne powstają w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego, a jeden o mniejszym znaczeniu to glukuronian N-2-tetrazolowy.⁵

W przeciwieństwie do losartanu, hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie, lecz jest wydalany w postaci niezmienionej.⁶

Eliminacja

Proces eliminacji składników leku HYZAAR charakteryzuje się zróżnicowanymi parametrami farmakokinetycznymi. Klirensy osoczowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min, natomiast klirensy nerkowe tych substancji wynoszą odpowiednio 74 ml/min i 26 ml/min.⁷

Po podaniu doustnym losartanu, około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu. Istotną informacją jest fakt, że farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu ma charakter liniowy aż do dawki doustnej wynoszącej 200 mg.⁸

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu ulegają zmniejszeniu w sposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Dzięki takiemu profilowi farmakokinetycznemu, przy podawaniu leku raz na dobę w dawkach do 100 mg, nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.⁹

W eliminacji losartanu i jego metabolitów znaczenie mają dwie główne drogi – wydalanie z żółcią oraz z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego izotopem węgla 14C, około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale.¹⁰

Hydrochlorotiazyd, w odróżnieniu od losartanu, nie podlega metabolizmowi, ale jest szybko wydalany przez nerki. Obserwacje stężenia leku w osoczu prowadzone przez co najmniej 24 godziny wykazały, że okres półtrwania hydrochlorotiazydu wynosi od 5,6 do 14,8 godzin. Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu pierwszych 24 godzin.¹¹

Warto zaznaczyć, że losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, co ma istotne znaczenie w leczeniu pacjentów z niewydolnością nerek.¹²

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie różniły się w sposób istotny od odpowiednich parametrów obserwowanych u młodszych osób z nadciśnieniem.¹³

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po podaniu doustnym losartanu pacjentom z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby, stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były znacząco podwyższone w porównaniu do zdrowych osób. Stężenie losartanu było około 5 razy większe, a jego czynnego metabolitu około 1,7 razy większe niż u młodych zdrowych ochotników płci męskiej.¹⁴

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały interesujące różnice etniczne w metabolizmie losartanu. Nie stwierdzono różnicy w zakresie AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) dla losartanu pomiędzy zdrowymi osobami płci męskiej z Japonii i spoza Japonii. Jednak wykazano różnicę w wartościach AUC dla metabolitu w postaci kwasu karboksylowego (E-3174), z ekspozycją u mieszkańców Japonii około 1,5 razy większą niż u osób spoza Japonii. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas jednoznacznie określone.¹⁵