Właściwości farmakodynamiczne leku Hyzaar

Produkt leczniczy Hyzaar 100 mg + 12,5 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA01). Składa się z dwóch substancji czynnych: losartanu potasowego (100 mg) oraz hydrochlorotiazydu (12,5 mg), które wykazują synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe.¹

Efekt synergistyczny składników leku

Substancje czynne produktu Hyzaar 100 mg + 12,5 mg wykazują działanie addycyjne, co prowadzi do silniejszego obniżenia ciśnienia tętniczego niż w przypadku monoterapii każdą z tych substancji. Mechanizm tego zjawiska opiera się na komplementarnym działaniu obu składników. Hydrochlorotiazyd, wywierając efekt moczopędny, zwiększa aktywność reninową osocza, wydzielanie aldosteronu, zmniejsza stężenie potasu w surowicy oraz zwiększa stężenie angiotensyny II. Z kolei losartan blokuje niekorzystne działania angiotensyny II i poprzez hamowanie wydzielania aldosteronu może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem leku moczopędnego.²

Godnym uwagi efektem jest korzystny wpływ na gospodarkę kwasu moczowego. Losartan wykazuje łagodne i przemijające działanie urykozuryczne (zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem). Hydrochlorotiazyd natomiast powoduje umiarkowane zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Terapia skojarzona losartanem z hydrochlorotiazydem skutecznie przeciwdziała hiperurykemii indukowanej przez diuretyk.³

Skuteczność kliniczna i czas działania

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki preparatu Hyzaar 100 mg + 12,5 mg utrzymuje się przez pełną dobę. Długoterminowe badania kliniczne trwające co najmniej rok potwierdziły utrzymywanie się efektu hipotensyjnego podczas ciągłego stosowania leku. Istotnym spostrzeżeniem klinicznym jest fakt, że pomimo znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, Hyzaar 100 mg + 12,5 mg nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁴

W 12-tygodniowych badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu powodowało średnie obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji siedzącej o 13,2 mmHg.⁵

Preparat Hyzaar 100 mg + 12,5 mg wykazuje skuteczność hipotensyjną niezależnie od płci, rasy i wieku pacjentów. Lek efektywnie obniża ciśnienie tętnicze zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, u osób rasy czarnej i innych ras, u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) oraz starszych (≥ 65 lat). Co więcej, wykazuje skuteczność w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego.⁶

Właściwości farmakodynamiczne losartanu

Mechanizm działania losartanu

Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Angiotensyna II, silnie zwężająca naczynia krwionośne substancja, stanowi główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Wiąże się ona z receptorami AT1 obecnymi w różnych tkankach, m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu, wywołując istotne efekty biologiczne, takie jak wazokonstrykcja i uwalnianie aldosteronu. Ponadto stymuluje proliferację komórek mięśni gładkich.⁷

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno sam losartan, jak i jego aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E 3174), skutecznie blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia lub drogi syntezy.⁸

W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, losartan nie wpływa na działanie kininazy II (konwertazy angiotensyny), enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie nasilają się działania niepożądane związane z bradykininą, takie jak kaszel.⁹

Efekty farmakodynamiczne losartanu

Podawanie losartanu prowadzi do zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA). Wzrost PRA powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tego, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu terapii losartanem zarówno aktywność reninowa osocza, jak i stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu 3 dni.¹⁰

Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10-40 razy bardziej skuteczny niż losartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.¹¹

Efekty kliniczne losartanu

Badania kliniczne wykazały, że częstość występowania kaszlu u pacjentów leczonych losartanem była porównywalna z częstością obserwowaną w grupach otrzymujących hydrochlorotiazyd czy placebo (2,6-4,1%) i znacząco niższa niż u osób leczonych inhibitorami ACE (8,8%). W dedykowanym badaniu porównującym częstość kaszlu u pacjentów leczonych losartanem i inhibitorami ACE, częstość występowania kaszlu była istotnie mniejsza w grupie losartanu.¹²

U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, losartan potasu istotnie zmniejsza białkomocz, wydalanie frakcji IgG globulin i albumin w moczu. Lek utrzymuje wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcję filtracyjną. U większości pacjentów losartan obniża stężenie kwasu moczowego w surowicy (zazwyczaj o < 0,4 mg/dl), a efekt ten utrzymuje się przez cały okres terapii.¹³

Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego i stężenie noradrenaliny w osoczu krwi.¹⁴

U pacjentów z niewydolnością lewej komory serca, losartan podawany w jednorazowej dawce dobowej 25 mg lub 50 mg wykazuje korzystne działanie hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące się zwiększeniem wskaźnika sercowego, zmniejszeniem ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej, zmniejszeniem oporu naczyniowego, średniego ciśnienia tętniczego krwi i częstości akcji serca, a także obniżeniem stężeń aldosteronu i noradrenaliny we krwi. U pacjentów z niewydolnością serca ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest zależne od dawki leku.¹⁵

Badania kliniczne losartanu w nadciśnieniu tętniczym

Kontrolowane badania kliniczne potwierdziły, że podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym prowadzi do istotnego statystycznie obniżenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Pomiary ciśnienia 24 godziny po podaniu leku w porównaniu z pomiarami po 5-6 godzinach od przyjęcia dawki wykazały, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę przy zachowaniu naturalnego rytmu dobowego. Obniżenie ciśnienia pod koniec przerwy między dawkami (po 24 godzinach) stanowiło około 70-80% efektu obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.¹⁶

Przerwanie leczenia losartanem u pacjentów z nadciśnieniem nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, losartan nie wpływa istotnie klinicznie na częstość akcji serca.¹⁷

Losartan wykazuje porównywalną skuteczność przeciwnadciśnieniową u obu płci, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, a także u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym.¹⁸

Badanie LIFE – clinical outcome

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym, przeprowadzonym z zastosowaniem potrójnie ślepej próby badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, do którego włączono 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat i potwierdzonym elektrokardiograficznie przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowego ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg), najpierw dołączano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie w razie potrzeby zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego w razie konieczności dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub beta-adrenolityków.¹⁹

Średni okres obserwacji w badaniu wyniósł 4,8 roku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. W obu grupach uzyskano porównywalne obniżenie ciśnienia tętniczego, jednak leczenie losartanem wiązało się z 13% redukcją ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu. Terapia losartanem zmniejszała ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego nie różniły się istotnie między badanymi grupami.²⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²²

Oba badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stwierdzeniu zwiększonego ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również w przypadku innych leków z tych grup.²³

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie aliskirenu w porównaniu z placebo częściej obserwowano zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu, a także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁵

Właściwości farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd należy do grupy diuretyków tiazydowych. Dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych. Diuretyczne działanie hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reninowej osocza i nasilenia wydzielania aldosteronu, co skutkuje zwiększonym wydalaniem potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy. Zależność między układem renina-aldosteron a działaniem tiazydów jest wynikiem pośrednictwa angiotensyny II, dlatego jednoczesne podawanie antagonistów receptora angiotensyny II może odwracać utratę potasu związaną z działaniem tiazydowych leków moczopędnych.²⁶

Po podaniu doustnym diureza rozpoczyna się w ciągu 2 godzin od przyjęcia hydrochlorotiazydu, maksymalny efekt występuje po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin, natomiast działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez całą dobę.²⁷

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Przeprowadzono badanie obejmujące 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), które porównano z odpowiednimi grupami kontrolnymi liczącymi 1 430 833 osób (dla BCC) i 172 462 osoby (dla SCC). Wysokie narażenie na hydrochlorotiazyd (skumulowana dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym współczynnikiem szans (OR) 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Zaobserwowano wyraźną zależność między dawką skumulowaną a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁸

Inne badanie wykazało potencjalny związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie to porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób, stosując strategię próbkowania uwzględniającą ryzyko. Wykazano zależność dawka-odpowiedź ze skorygowanym OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy wysokim stopniu narażenia (~25 000 mg) i do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla najwyższych dawek skumulowanych (~100 000 mg).²⁹