Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Hydrochlorothiazidum Polpharma

Bezpieczeństwo stosowania hydrochlorotiazydu zostało poddane ocenie w szeregu badań przedklinicznych, obejmujących analizy toksyczności ostrej, długoterminowej, potencjału karcynogennego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym hydrochlorotiazydu szczurom, wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) wynosiła ponad 2750 mg/kg masy ciała na dobę. Tak wysoka wartość LD50 wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji czynnej. ^{2750 mg/kg mc. na dobę.”>1}

Badania karcynogenności

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału karcynogennego hydrochlorotiazydu na gryzoniach. W badaniach trwających 2 lata, którym poddano myszy (samice) oraz szczury (samice i samce), nie wykazano działania karcynogennego hydrochlorotiazydu. Substancja była podawana w dawkach 600 mg/kg masy ciała na dobę u myszy oraz 100 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów. Brak obserwacji działania karcynogennego w tych modelach zwierzęcych przy zastosowanych dawkach sugeruje niskie ryzyko wywoływania nowotworów.²

Badania mutagenności

Potencjał mutagenny hydrochlorotiazydu był analizowany w kompleksowych badaniach zarówno in vitro, jak i in vivo. Przeprowadzono następujące testy:

Badania in vitro

• Test Amesa – przeprowadzony na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538³
• Test aberracji chromosomalnej – przeprowadzony na jajniku chomika chińskiego⁴
• Test na komórkach chłoniaka mysiego⁵

Badania in vivo

• Badania z użyciem mysich zawiązków chromosomów komórkowych⁶
• Badania chromosomów szpiku kostnego chomika chińskiego⁷

Spośród wszystkich przeprowadzonych testów, pozytywne wyniki (wskazujące na potencjalne działanie mutagenne) uzyskano jedynie w dwóch testach in vitro:

• W teście na jajniku chomika chińskiego, gdzie zaobserwowano zmiany siostrzanej chromatydy (działanie klastogenne)⁸
• W teście na komórkach chłoniaka mysiego, przy zastosowaniu hydrochlorotiazydu w zakresie dawek od 43 do 1300 µg/ml⁹

Warto podkreślić, że w pozostałych testach, w tym w testach in vivo, które uznawane są za bardziej miarodajne dla oceny rzeczywistego ryzyka mutagennego u ludzi, nie zaobserwowano działania mutagennego hydrochlorotiazydu.

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Oceniono również potencjalny wpływ hydrochlorotiazydu na rozród i rozwój płodu u zwierząt. Substancja była podawana ciężarnym myszom i szczurom w różnych okresach ciąży, w dawkach odpowiednio 3000 mg/kg masy ciała na dobę u myszy oraz 1000 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów. W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano znaczącego wpływu na rozwój płodu.¹⁰

Należy jednak zaznaczyć, że wpływu na reprodukcję obserwowanego u zwierząt nie można w pełni ekstrapolować na ludzi. Z tego względu stosowanie hydrochlorotiazydu w czasie ciąży powinno być ograniczone wyłącznie do sytuacji, gdy jest to bezwzględnie konieczne, a potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.¹¹

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Zebrane dane przedkliniczne wskazują na stosunkowo niski profil toksyczności hydrochlorotiazydu, co potwierdzają wysokie wartości LD50 w badaniach toksyczności ostrej. Brak obserwacji działania karcynogennego w długoterminowych badaniach na gryzoniach jest również istotną informacją dla bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.

Wyniki badań mutagenności są mieszane, z pozytywnymi wynikami jedynie w niektórych testach in vitro, przy braku takich obserwacji w badaniach in vivo. Jest to typowy wzorzec dla wielu substancji leczniczych, gdzie wyniki testów in vitro mogą nie odzwierciedlać rzeczywistego ryzyka mutagennego u ludzi.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w ciąży wskazują na konieczność zachowania ostrożności, mimo braku obserwacji teratogenności w badaniach na zwierzętach. Jest to zgodne z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi stosowania leków moczopędnych w ciąży, gdzie zaleca się unikanie ich stosowania, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.