Właściwości farmakodynamiczne acyklowiru

Acyklowir, substancja czynna produktu leczniczego Heviran PPH 800 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego. Klasyfikowany jest jako nukleozyd, z wyłączeniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy i oznaczony kodem ATC: J05AB01. Acyklowir to syntetyczny analog nukleozydu purynowego, który wykazuje działanie hamujące na replikację wirusów z grupy herpes, zarówno w warunkach laboratoryjnych (in vitro), jak i w żywym organizmie (in vivo).¹

Spektrum działania przeciwwirusowego

Działanie przeciwwirusowe acyklowiru obejmuje patogenne dla człowieka wirusy z grupy herpes, do których zaliczamy:

• Wirus Herpes simplex (HSV) typu 1 – odpowiedzialny głównie za zakażenia okolicy ust i twarzy
• Wirus Herpes simplex (HSV) typu 2 – powodujący najczęściej infekcje okolic narządów płciowych
• Wirus Varicella-Zoster (VZV) – wywołujący ospę wietrzną oraz półpasiec

²

Mechanizm działania acyklowiru

Acyklowir charakteryzuje się wysoce wybiórczym mechanizmem działania na wirusy grupy herpes. To selektywne działanie opiera się na różnicy w metabolizmie acyklowiru w komórkach zakażonych wirusem w porównaniu do komórek zdrowych.³

W komórkach niezakażonych (zdrowych) endogenna kinaza tymidynowa (TK) nie wykorzystuje efektywnie acyklowiru jako substratu, co powoduje, że toksyczność leku wobec prawidłowych komórek organizmu ssaków jest minimalna. Jest to kluczowy element bezpieczeństwa terapeutycznego acyklowiru.⁴

Natomiast w komórkach zakażonych wirusami HSV i VZV proces przebiega odmiennie. Kinaza tymidynowa pochodzenia wirusowego, która jest kodowana przez wirusy HSV i VZV, przeprowadza fosforylację acyklowiru do pochodnej monofosforanowej (analogu nukleozydu). Ten etap inicjuje kaskadę przemian metabolicznych, w wyniku których powstaje aktywna forma leku. Następnie, dzięki działaniu enzymów komórkowych gospodarza, monofosforany acyklowiru ulegają dalszej fosforylacji, przekształcając się kolejno w dwufosforan, a następnie w trójfosforan acyklowiru.⁵

Trójfosforan acyklowiru stanowi substrat dla wirusowej polimerazy DNA i jest przez nią włączany do nowo syntetyzowanego łańcucha DNA wirusa. Włączenie trójfosforanu acyklowiru do struktury DNA wirusa powoduje zakończenie syntezy łańcucha DNA, co w konsekwencji hamuje replikację wirusa i uniemożliwia dalsze namnażanie cząstek wirusowych.⁶

Oporność wirusów na acyklowir

W przypadku długotrwałego stosowania acyklowiru lub powtarzanych cykli leczenia, szczególnie u pacjentów z poważnie obniżoną odpornością, może dojść do selekcji szczepów wirusa o zmniejszonej wrażliwości na lek. Jest to zjawisko znane w terapiach przeciwwirusowych i wynika z naturalnych procesów adaptacyjnych patogenów.⁷

Większość wyizolowanych szczepów o obniżonej wrażliwości na acyklowir charakteryzuje się względnym niedoborem kinazy tymidynowej (TK). Enzym ten jest niezbędny do pierwszego etapu aktywacji acyklowiru, więc jego brak lub zmniejszona aktywność prowadzi do oporności na lek. Opisano również istnienie szczepów, u których oporność wynika ze zmian w strukturze wirusowej kinazy tymidynowej lub polimerazy DNA.⁸

Badania laboratoryjne in vitro również potwierdziły możliwość powstawania szczepów wirusa HSV o zmniejszonej wrażliwości na acyklowir. Należy jednak zaznaczyć, że dotychczas nie ustalono jednoznacznej korelacji pomiędzy określoną w warunkach laboratoryjnych wrażliwością wirusa HSV na acyklowir a odpowiedzią kliniczną na leczenie tym lekiem u pacjentów.⁹

Kluczowe aspekty farmakodynamiczne acyklowiru