Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Metformina chlorowodorek, składnik główny preparatu Glucophage XR 1000 mg, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które bezpośrednio wpływają na jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku z podziałem na poszczególne fazy.¹

Proces wchłaniania

Metformina chlorowodorek w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Glucophage XR 1000 mg) charakteryzuje się specyficznym profilem wchłaniania. Po jednorazowym podaniu doustnym tabletki po posiłku, maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu wynosi średnio 1214 ng/ml i jest osiągane po około 5 godzinach (zakres 4-10 godzin).²

Badania biorównoważności wykazały, że Glucophage XR 1000 mg jest biorównoważny z dawką 1000 mg produktu Glucophage XR 500 mg pod względem parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia), zarówno u zdrowych ochotników na czczo, jak i po posiłku.³

Istotną cechą farmakokinetyki metforminy jest brak liniowej zależności między dawką a parametrami farmakokinetycznymi. W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podawanej dawki.⁴ Wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, przyjmowanych dwa razy na dobę.⁵

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna ze zmiennością obserwowaną przy podawaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Podanie tabletki o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg po posiłku powoduje zwiększenie AUC o 77%, zwiększenie Cmax o 26% oraz nieznaczne wydłużenie Tmax o około 1 godzinę.⁷ Mimo to, pokarm nie ma wpływu na ogólne wchłanianie metforminy o przedłużonym uwalnianiu.⁸

Kumulacja leku

Ważną cechą farmakokinetyki metforminy jest brak kumulacji leku. Po wielokrotnym podaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie obserwuje się kumulacji produktu leczniczego.⁹

Dystrybucja leku

Metformina charakteryzuje się specyficzną dystrybucją w organizmie:

• Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne¹⁰
• Przenika do erytrocytów, które stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji leku¹¹
• Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie¹²
• Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l¹³

Metabolizm leku

Metformina charakteryzuje się brakiem metabolizmu w organizmie ludzkim. Jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, a u ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów tego leku.¹⁴

Eliminacja leku

Metformina jest eliminowana głównie przez nerki. Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na złożony mechanizm wydalania obejmujący zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe.¹⁵ Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 6,5 godziny.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się charakterystyczne zmiany parametrów farmakokinetycznych metforminy:

• Klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny¹⁷
• Okres półtrwania leku ulega wydłużeniu¹⁸
• Obserwuje się zwiększenie stężenia metforminy w osoczu¹⁹

Dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na wiarygodne oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W związku z tym, dostosowanie dawki u tych pacjentów powinno być rozważane indywidualnie, na podstawie skuteczności klinicznej i tolerancji leku.²⁰