Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gebetil

Gebetil, preparat zawierający kombinację betametazonu dipropionianu (0,64 mg/g) i gentamycyny (1 mg/g w postaci siarczanu) w postaci maści, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Toksyczność ostra

Konwencjonalne badania toksyczności ostrej betametazonu dipropionianu nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla człowieka wynikających ze stosowania preparatu Gebetil. Należy jednak zaznaczyć, że gentamycyna, podobnie jak wszystkie antybiotyki aminoglikozydowe, wykazuje potencjalne działanie ototoksyczne (toksyczne dla ucha) oraz nefrotoksyczne (toksyczne dla nerek).²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej i subchronicznej betametazonu dipropionianu wykazały objawy przedawkowania typowe dla glikokortykosteroidów, których nasilenie było zależne od zastosowanej dawki. Obserwowano je zarówno po podaniu doustnym, jak i po aplikacji na skórę. Do najważniejszych objawów należały:³

• Zwiększenie stężenia glukozy w surowicy krwi – efekt hiperglikemiczny typowy dla kortykosteroidów
• Zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy – wpływ na metabolizm lipidów
• Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej – efekt immunosupresyjny
• Zahamowanie czynności szpiku kostnego – wpływ na hematopoezę
• Zanikowe zmiany w śledzionie, grasicy i nadnerczach – efekt atroficzny
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała – wpływ na metabolizm

W przypadku gentamycyny siarczanu istnieje bogata dokumentacja dotycząca jej toksyczności podostrej i przewlekłej, szczególnie w odniesieniu do efektów ogólnoustrojowych. Potwierdzono, że gentamycyna, podobnie jak inne antybiotyki aminoglikozydowe, wykazuje potencjalne działanie ototoksyczne i nefrotoksyczne. Wcześniejsze testy in vitro nie wykazały natomiast klinicznie istotnego potencjału genotoksycznego gentamycyny.⁴

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone wcześniej badania nie wykazały działania mutagennego zarówno gentamycyny, jak i glikokortykosteroidów. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających potencjał rakotwórczy składników preparatu Gebetil.⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że betametazonu dipropionian może wykazywać działanie teratogenne. Obserwowano następujące efekty:⁶

• Rozszczep podniebienia – jedna z najczęściej opisywanych wad rozwojowych
• Wady szkieletu – zaburzenia rozwoju układu kostnego
• Masa ciała poniżej normy – upośledzenie wzrostu płodu
• Obumieranie zarodków – zwiększone ryzyko śmierci wewnątrzmacicznej

Należy podkreślić, że w przypadku betametazonu dipropionianu nie przeprowadzono badań dotyczących toksyczności około- i pourodzeniowej ani potencjalnego wpływu na płodność.⁷

W odniesieniu do gentamycyny, badania wykazały jej przezłożyskowe działanie toksyczne na nerki u szczurów po podaniu domięśniowym bardzo dużych dawek (75 mg/kg masy ciała) w różnych okresach ciąży. Podobne efekty obserwowano u świnek morskich, którym podawano gentamycynę domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała codziennie od 48. do 54. dnia ciąży. W tym przypadku toksyczność nerkowa miała charakter przemijający. Na podstawie badań innych antybiotyków aminoglikozydowych wiadomo również, że mogą one potencjalnie prowadzić do uszkodzenia ucha wewnętrznego u płodu.⁸