Właściwości farmakodynamiczne
Gebetil (0,64 mg + 1 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Preparat Gebetil należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako kortykosteroidy do stosowania miejscowego o silnym działaniu w skojarzeniu z antybiotykami (kod ATC: D07CC01). Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne: betametazonu dipropionian (0,64 mg/g, co odpowiada 0,5 mg betametazonu) oraz gentamycynę (1 mg/g, w postaci 1,67 mg gentamycyny siarczanu).¹

Betametazon – mechanizm działania

Betametazonu dipropionian jest syntetycznym glikokortykosteroidem stosowanym miejscowo. Jako pochodna prednizolonu, betametazon charakteryzuje się wysoką aktywnością glikokortykoidową przy jednoczesnej niewielkiej aktywności mineralokortykoidowej. Działanie farmakologiczne betametazonu obejmuje efekt przeciwzapalny, przeciwświądowy oraz zwężający naczynia krwionośne, co stanowi podstawę zastosowania w leczeniu chorób skóry wrażliwych na glikokortykosteroidy.²

Badania farmakodynamiczne porównujące skuteczność betametazonu dipropionianu z innymi fluorowanymi glikokortykosteroidami o działaniu miejscowym, przeprowadzone metodą zwężenia naczyń McKenziego, wykazały, że betametazonu dipropionian powoduje znacznie większy stopień zblednięcia (p<0,05) niż fluocynolonu acetonid, fluokortolonu kapronian, flumetazonu piwalinian oraz betametazonu walerianian.³

Na poziomie molekularnym, kortykosteroidy indukują białko przeciwzapalne zwane lipokortyną, które hamuje aktywność enzymu fosfolipazy A2. W efekcie lipokortyna hamuje syntezę prostaglandyn i produktów lipoksygenazy – mediatorów stanu zapalnego. Ponadto, kortykosteroidy wiążą się z cytoplazmatycznymi receptorami glikokortykosteroidowymi (GR), które następnie przemieszczają się do jądra komórkowego, gdzie aktywują geny o działaniu przeciwzapalnym (m.in. geny kodujące lipokortyną, obojętną endopeptydazę czy inhibitory aktywatora plazminogenu).⁴

Gentamycyna – mechanizm działania

Gentamycyna jest antybiotykiem z grupy aminoglikozydów, stanowiącym mieszaninę strukturalnie bardzo podobnych homologów: gentamycyny C1, C1a i C2.⁵

Mechanizm działania gentamycyny polega na zakłóceniu biosyntezy białek bakteryjnych poprzez interakcję z rybosomalnym RNA. Prowadzi to do wadliwej inkorporacji aminokwasów podczas translacji, co w efekcie wykazuje działanie bakteriobójcze.⁶

Skuteczność gentamycyny zależy głównie od stosunku między maksymalnym osiągniętym stężeniem (Cmax) w miejscu działania a minimalnym stężeniem hamującym (MIC) danego patogenu.⁷

Mechanizmy oporności na gentamycynę

Oporność bakterii na gentamycynę może wynikać z następujących mechanizmów:⁸

• Inaktywacja enzymatyczna – najczęstszy mechanizm oporności polegający na enzymatycznej modyfikacji cząsteczek aminoglikozydów. Za ten proces odpowiadają acetylotransferazy, fosfotransferazy lub nukleotydylotransferazy, które są głównie kodowane przez plazmidy.⁹
• Zmniejszona penetracja i aktywny wypływ – mechanizmy występujące głównie u Pseudomonas aeruginosa.¹⁰
• Zmiana w strukturze docelowej – oporność powstająca w wyniku modyfikacji w rybosomach, spowodowanych mutacjami lub działaniem metylotransferaz.¹¹

W przypadku gentamycyny obserwuje się zjawisko oporności krzyżowej z innymi antybiotykami aminoglikozydowymi. Może ona mieć charakter częściowy (jednostronny) lub całkowity (pełna równoległa oporność) pomiędzy różnymi drobnoustrojami i różnymi antybiotykami z tej grupy.¹²

Wartości graniczne wrażliwości

Dla gentamycyny, w oparciu o badania z użyciem standardowych serii rozcieńczeń, ustalono wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla wrażliwych i opornych mikroorganizmów. Zgodnie z wytycznymi EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), wartości te przedstawiają się następująco:¹³

* Limity oparte na epidemiologicznych wartościach odcięcia (ECOFF), oddzielających izolaty typu dzikiego od tych o obniżonej wrażliwości oraz na farmakokinetyce w surowicy.¹⁴

Należy podkreślić, że powyższe wartości graniczne EUCAST odnoszą się głównie do parametrów farmakokinetycznych w surowicy i nie mają bezpośredniego zastosowania dla produktów zawierających gentamycynę do stosowania miejscowego, takich jak Gebetil. Miejscowe stosowanie kremu/maści zapewnia bowiem stężenia antybiotyku w miejscu działania od 250 do 500 razy wyższe od przedstawionych wartości granicznych, co znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju oporności podczas terapii miejscowej.¹⁵

Wieloośrodkowe badanie in vitro, oceniające stan oporności drobnoustrojów skórnych na gentamycynę, wykazało, że wszystkie badane izolaty S. aureus i S. pyogenes pozostawały wrażliwe na stężenie 128 mg/L lub wyższe. Biorąc pod uwagę, że przy zastosowaniu preparatów miejscowych osiągane są stężenia do 1000 mg/L, nie stwierdzono szczepów S. aureus i S. pyogenes opornych na gentamycynę.¹⁶

Rozpowszechnienie nabytej oporności

Częstość występowania nabytej oporności u poszczególnych gatunków drobnoustrojów może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej oraz zmieniać się w czasie. Z tego względu istotny jest dostęp do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy skuteczność gentamycyny budzi wątpliwości w oparciu o lokalne dane o oporności, zaleca się konsultację ze specjalistą. Dla poważnych zakażeń lub w sytuacji niepowodzenia terapeutycznego niezbędne jest wykonanie diagnostyki mikrobiologicznej w celu identyfikacji patogenu i określenia jego wrażliwości na gentamycynę.¹⁷

Poniżej przedstawiono dane dotyczące występowania nabytej oporności w Niemczech, oparte na informacjach zebranych w ciągu ostatnich 5 lat z krajowego projektu i badań monitorowania oporności (stan na kwiecień 2020 r.). Należy zaznaczyć, że dane te odnoszą się do pozajelitowego stosowania antybiotyku, nie istnieją natomiast osobne dane dotyczące podawania miejscowego.¹⁸

Spektrum przeciwbakteryjne gentamycyny

1. Powszechnie wrażliwe gatunki
   • Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:
     • Staphylococcus aureus
     • Staphylococcus saprophyticus°
   • Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:
     • Acinetobacter baumannii
     • Acinetobacter pittii
     • Citrobacter freundii
     • Citrobacter koseri
     • Enterobacter cloacae
     • Escherichia coli
     • Klebsiella aerogenes
     • Klebsiella oxytoca
     • Klebsiella pneumoniae
     • Morganella morganii
     • Proteus mirabilis
     • Proteus vulgaris°
     • Salmonella enterica (enteritis salmonellae)
     • Serratia liquefaciens°
     • Serratia marcescens

   ¹⁹

2. Gatunki, w przypadku których nabyta oporność może stanowić problem podczas stosowania
   • Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:
     • Staphylococcus epidermidis+
     • Staphylococcus haemolyticus+
     • Staphylococcus hominis

   ²⁰

3. Naturalnie oporne gatunki
   • Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:
     • Enterococcus spp. §
     • Streptococcus spp. §
   • Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:
     • Burkholderia cepacia
     • Legionella pneumophila
     • Pseudomonas aeruginosa
     • Stenotrophomonas maltophilia
   • Beztlenowe drobnoustroje:
     • Bacteroides spp.
     • Clostridioides difficile
   • Inne drobnoustroje:
     • Chlamydia spp.
     • Chlamydophila spp.
     • Mycoplasma spp.
     • Ureaplasma urealyticum

   ²¹

° W momencie publikacji tabel nie były dostępne aktualne dane. W pierwotnej literaturze, standardowych pracach i zaleceniach terapeutycznych zakłada się podatność.²²

+ Wskaźnik oporności przekracza 50% w co najmniej jednym regionie.²³

§ Wykazano skuteczność kliniczną w leczeniu enterokokowego i paciorkowcowego zapalenia wsierdzia w skojarzeniu z penicyliną, gdy nie występuje oporność wysokiego stopnia (enterokoki).²⁴