Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy GalliaPharm jest generatorem radionuklidu zawierającym german (⁶⁸Ge) jako nuklid macierzysty, który rozpada się do nuklidu pochodnego – galu (⁶⁸Ga). Generator służy do elucji jałowego roztworu galu (⁶⁸Ga) chlorku przeznaczonego do radioznakowania zgodnie z Farmakopeą Europejską. Należy podkreślić, że roztwór galu (⁶⁸Ga) chlorku uzyskany z generatora GalliaPharm nie jest przeznaczony do bezpośredniego podawania pacjentom, lecz służy wyłącznie do radioznakowania in vitro różnych zestawów do przygotowywania preparatów radiofarmaceutycznych.¹

Farmakokinetyka znakowanych radiofarmaceutyków

Właściwości farmakokinetyczne radiofarmaceutyków znakowanych izotopem ⁶⁸Ga są ściśle uzależnione od charakterystyki molekularnej cząsteczek nośnikowych wykorzystywanych w procesie radioznakowania. Oznacza to, że parametry takie jak wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie będą różnić się w zależności od konkretnej cząsteczki, która została oznakowana izotopem ⁶⁸Ga.²

Badania farmakokinetyczne wolnego galu

Metabolizm i dystrybucja w organizmie

W celu lepszego zrozumienia zachowania wolnego galu w organizmie przeprowadzono badania na szczurach, którym bezpośrednio wstrzyknięto roztwór galu (⁶⁸Ga) chlorku. Wyniki wykazały, że niezwiązany ⁶⁸Ga zachowuje się w organizmie podobnie do jonów Fe³⁺, co tłumaczy jego powolną eliminację z krwiobiegu.³

Okres półtrwania

Biologiczny okres półtrwania ⁶⁸Ga w organizmie szczurów wykazuje różnice między płciami i wynosi:

• 188 godzin dla samców
• 254 godziny dla samic

Te wartości są znacząco dłuższe niż fizyczny okres połowicznego rozpadu ⁶⁸Ga, który wynosi zaledwie 67,71 minut. Oznacza to, że po upływie biologicznego okresu półtrwania praktycznie całość podanego ⁶⁸Ga ulega już rozpadowi do nieaktywnego izotopu ⁶⁸Zn. Warto podkreślić, że już w ciągu pierwszych 6 godzin od podania około 97% pierwotnej aktywności ⁶⁸Ga ulega rozpadowi do stabilnego cynku.⁴

Dystrybucja w narządach

Badania na szczurach wykazały zróżnicowaną dystrybucję ⁶⁸Ga w organizmie. Narządy wykazujące najwyższą aktywność ⁶⁸Ga (poza krwią, osoczem i moczem) to:

• Wątroba – jeden z głównych narządów wykazujących zwiększoną akumulację galu
• Płuca – znacząca akumulacja izotopu
• Śledziona – wykazująca istotne wychwyty galu
• Kości – istotny punkt dystrybucji izotopu

Zaobserwowano również różnice w dystrybucji związane z płcią zwierząt. U samic szczurów aktywność ⁶⁸Ga w narządach płciowych żeńskich (macica i jajniki) była porównywalna do aktywności obserwowanej w płucach. Natomiast u samców aktywność ⁶⁸Ga w jądrach była bardzo niska.⁵

Eliminacja i wydalanie

Główną drogą eliminacji ⁶⁸Ga z organizmu szczurów jest wydalanie z moczem. Jednocześnie pewna niewielka ilość radioznacznika jest zatrzymywana w wątrobie i nerkach.⁶

Znaczenie kliniczne badań farmakokinetycznych

Ekstrapolacja danych do ludzi

Na podstawie ekstrapolacji danych uzyskanych w badaniach na szczurach, oszacowano, że w przypadku niezamierzonego dożylnego wstrzyknięcia galu (⁶⁸Ga) chlorku u dorosłego człowieka, uśredniona dla obu płci dawka skuteczna wynosiłaby 0,0216 mSv/MBq.⁷

Znaczenie zanieczyszczeń

Warto podkreślić, że aktywność wynikająca z potencjalnego zanieczyszczenia ⁶⁸Ge w badaniu prowadzonym na szczurach była niezwykle niska i nie wykazywała znaczenia klinicznego.⁸ Zgodnie z danymi przedstawionymi w charakterystyce produktu, całkowita radioaktywność związana z germanem (⁶⁸Ge) i zanieczyszczeniami emitującymi promieniowanie gamma w eluacie nie przekracza 0,001%.⁹

Farmakokinetyka związana z właściwościami fizykochemicznymi

Parametry izotopów

Właściwości farmakokinetyczne produktu GalliaPharm są ściśle związane z właściwościami fizycznymi zawartych w nim radionuklidów. Należy uwzględnić czasy połowicznego rozpadu zarówno nuklidu macierzystego (⁶⁸Ge – 270,95 dnia), jak i pochodnego (⁶⁸Ga – 67,71 minuty).¹⁰

Potencjał aktywności i wydajność elucji

Ilość roztworu galu (⁶⁸Ga) chlorku, który można uzyskać z generatora radionuklidu, zależy od kilku czynników:

• Ilości nuklidu macierzystego (germantu ⁶⁸Ge) obecnego w generatorze w dniu i godzinie elucji
• Objętości zastosowanego eluentu (standardowo 5 ml)
• Czasu, jaki upłynął od poprzedniej elucji

Gdy nuklid macierzysty i pochodny znajdują się w stanie równowagi, można eluować ponad 60% aktywności dostępnego galu (⁶⁸Ga).¹¹

W zależności od mocy generatora, maksymalny potencjał ⁶⁸Ga w 5 ml eluatu waha się od 1,11 GBq (0,73 ng) dla generatora o mocy 1,11 GBq do 3,70 GBq (2,45 ng) dla generatora o mocy 3,70 GBq. Jednocześnie maksymalny potencjał zanieczyszczenia ⁶⁸Ge w eluacie wynosi od 11,1 kBq (0,04 ng) do 37,0 kBq (0,14 ng) odpowiednio.¹²