Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ambroksolu chlorowodorek, substancja czynna zawarta w preparacie Flavamed (15 mg/5 ml, syrop), została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły kompleksowych danych dotyczących jej bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje obejmujące toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na reprodukcję, potencjał genotoksyczny oraz rakotwórczy tej substancji.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Ambroksolu chlorowodorek charakteryzuje się niskim profilem toksyczności ostrej. Badania z zastosowaniem wielokrotnego dawkowania substancji, podawanej doustnie, wykazały brak działań niepożądanych (NOAEL – poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków szkodliwych) przy następujących dawkach:²

W trakcie prowadzonych badań nie zaobserwowano toksycznego działania substancji na narządy docelowe. Dodatkowo przeprowadzono czterotygodniowe badania toksyczności po dożylnym podaniu ambroksolu chlorowodorku u następujących gatunków:³

• Szczury – dawki: 4, 16 i 64 mg/kg/dobę
• Psy – dawki: 45, 90 i 120 mg/kg/dobę (iniekcje 3 h/dobę)

Badania te nie wykazały ciężkiej toksyczności miejscowej ani układowej, co potwierdziły również wyniki badań histopatologicznych. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane miały charakter przemijający.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu ambroksolu chlorowodorku na rozwój płodu i rozrodczość wykazały wysoki profil bezpieczeństwa substancji. W przeprowadzonych badaniach oceniano następujące aspekty:⁵

1. Działanie embriotoksyczne i teratogenne – nie zaobserwowano takich efektów przy doustnym podawaniu ambroksolu chlorowodorku w dawkach:
   • do 3000 mg/kg/dobę u szczurów
   • do 200 mg/kg/dobę u królików
2. Wpływ na płodność – dawki do 500 mg/kg/dobę nie wpływały na płodność szczurów obu płci.⁶
3. Rozwój peri- i postnatalny – poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków szkodliwych (NOAEL) w badaniu rozwoju okołoporodowego i poporodowego wynosił 50 mg/kg/dobę.⁷

Przy wyższych dawkach ambroksolu chlorowodorku (500 mg/kg/dobę) zaobserwowano niewielką toksyczność zarówno u matek, jak i u potomstwa, co przejawiało się spowolnieniem przyrostu masy ciała oraz zmniejszeniem liczebności miotu.⁸

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania nad potencjałem genotoksycznym ambroksolu chlorowodorku obejmowały:⁹

• Badania in vitro:
  • Test Amesa (ocena mutacji punktowych)
  • Test aberracji chromosomowej
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy u myszy

Żadne z powyższych badań nie wykazało działania mutagennego ambroksolu chlorowodorku.

Potencjał rakotwórczy substancji oceniano w długoterminowych badaniach, w których ambroksolu chlorowodorek dodawano do diety zwierząt laboratoryjnych:¹⁰

• Myszy – dawki: 50, 200 i 800 mg/kg/dobę przez 105 tygodni
• Szczury – dawki: 65, 250 oraz 1000 mg/kg/dobę przez 116 tygodni

W żadnym z tych badań nie stwierdzono działania rakotwórczego ambroksolu chlorowodorku, co potwierdza wysoki profil bezpieczeństwa substancji w odniesieniu do potencjalnego ryzyka onkogennego.