Właściwości farmakokinetyczne
Esetin 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Esetin – charakterystyka ogólna

Esetin to lek zawierający 10 mg ezetymibu w postaci białych lub białawych tabletek o kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „713” po jednej stronie i gładkich po drugiej stronie. Farmakokinetyka ezetymibu charakteryzuje się specyficznymi właściwościami, które determinują jego działanie w organizmie pacjenta. ¹

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym, ezetymib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W organizmie lek w znacznym stopniu ulega sprzęganiu do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu, natomiast dla niezmienionego ezetymibu w czasie 4-12 godzin. Ze względu na niemal całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach, które mogłyby być zastosowane do iniekcji, nie jest możliwe określenie jego bezwzględnej biodostępności. ²

Warto podkreślić, że jednoczesne przyjmowanie pokarmów, niezależnie od ich zawartości tłuszczu (wysokiej lub niskiej), nie wpływa na biodostępność ezetymibu stosowanego w postaci 10 mg tabletek. Oznacza to, że lek Esetin może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od spożywania pokarmów. ³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu i metabolizacji ezetymib oraz jego glukuronian w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza. Dla ezetymibu stopień wiązania z białkami osocza wynosi aż 99,7%, natomiast dla glukuronianu ezetymibu wartość ta mieści się w zakresie 88-92%. Tak wysokie wiązanie z białkami osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz jego działanie terapeutyczne. ⁴

Metabolizm ezetymibu

Proces metabolizmu ezetymibu zachodzi głównie w jelicie cienkim oraz w wątrobie. Dominującą ścieżką metaboliczną jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), prowadzące do powstania glukuronianu ezetymibu, który następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt zaobserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy), który stanowi drugorzędną ścieżkę przemian leku. ⁵

W osoczu krwi wykrywane są dwie główne pochodne leku: ezetymib i glukuronian ezetymibu. Stanowią one odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronian charakteryzują się powolną eliminacją z osocza. Dla obu form okresy półtrwania wynoszą około 22 godzin. W badaniach farmakokinetycznych wykazano również znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji, co przyczynia się do przedłużonego działania leku. ⁶

Eliminacja z organizmu

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem C¹⁴ w dawce 20 mg wykazały, że całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W trakcie 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego w stolcu odzyskano około 78% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego, a w moczu około 11%. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono już wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi. ⁷

Te dane wskazują, że główną drogą eliminacji ezetymibu jest wydalanie przez przewód pokarmowy, najprawdopodobniej za pośrednictwem żółci, natomiast wydalanie nerkowe odgrywa mniejszą rolę w usuwaniu leku z organizmu.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne ezetymibu u dzieci w wieku powyżej 6 lat są zbliżone do parametrów obserwowanych u osób dorosłych. Niestety, brakuje szczegółowych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6. roku życia. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne z zastosowaniem ezetymibu u dzieci i młodzieży obejmują pacjentów z rozpoznaną homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. ⁸

Osoby w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (65 lat lub starszych) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu krwi jest około dwukrotnie wyższe w porównaniu z osobami młodszymi (18-45 lat). Pomimo tej różnicy w stężeniach, efekt terapeutyczny mierzony zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne w obu grupach wiekowych. Z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u pacjentów w podeszłym wieku. ⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzone badania wykazały znaczący wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne ezetymibu:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu, średnie AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) było zwiększone około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. ¹⁰
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), w badaniu 14-dniowym z podawaniem dawek wielokrotnych (10 mg raz na dobę), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu między pierwszym a czternastym dniem, w porównaniu z osobami zdrowymi. ¹¹

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Esetin, ponieważ nie jest znany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib w tej grupie chorych. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Esetin w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).”>12}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²), po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, obserwowano około 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ¹³

Warto jednak zwrócić uwagę na szczególny przypadek – u pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego liczne leki, w tym cyklosporynę, zaobserwowano aż 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu. Wskazuje to na możliwość istotnych interakcji między ezetymibem a innymi lekami, szczególnie cyklosporyną, u pacjentów po transplantacji. ¹⁴

Wpływ płci

Płeć pacjenta również wpływa na farmakokinetykę ezetymibu. U kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieznacznie wyższe (około 20%) niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy, skuteczność leku mierzona zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa nie różnią się istotnie między płciami. Z tego względu nie jest wymagane dostosowanie dawki ezetymibu w zależności od płci pacjenta. ¹⁵

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ezetymibu