Działania niepożądane leku Esetin

Esetin (ezetymib 10 mg) to lek stosowany w terapii hiperlipidemii, który może być podawany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. W czasie badań klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib przyjmowało 2396 pacjentów w monoterapii, 11 308 pacjentów w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentów w skojarzeniu z fenofibratem. Obserwowane działania niepożądane były zazwyczaj o łagodnym nasileniu i miały charakter przemijający. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych była porównywalna z częstością obserwowaną w grupie przyjmującej placebo, co wskazuje na generalnie dobry profil bezpieczeństwa leku.¹

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych

Zgodnie z przyjętą klasyfikacją częstość występowania działań niepożądanych określa się następująco:<sup data-drug="Esetin" data-section="Działania niepożądane" title="Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (2

• Bardzo często: ≥ 1/10 (więcej niż 1 przypadek na 10 pacjentów)
• Często: ≥ 1/100 do < 1/10 (1-10 przypadków na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥ 1/1000 do < 1/100 (1-10 przypadków na 1000 pacjentów)
• Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 (1-10 przypadków na 10 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: < 1/10 000 (mniej niż 1 przypadek na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Działania niepożądane podczas monoterapii ezetymibem

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas stosowania ezetymibu w monoterapii, które występowały z większą częstością niż w grupie placebo. Wszystkie wymienione działania niepożądane zostały udokumentowane w badaniach klinicznych obejmujących 2396 pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu do 1159 pacjentów otrzymujących placebo.³

Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego ezetymibu ze statyną

W przypadku stosowania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną odnotowano dodatkowe działania niepożądane, które występowały z większą częstością niż podczas monoterapii statyną. Dane pochodzą z badań klinicznych obejmujących 11 308 pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną w porównaniu do 9361 pacjentów otrzymujących tylko statynę.⁴

Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu do obrotu

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, zarówno w przypadku monoterapii jak i leczenia skojarzonego ze statyną. Ze względu na charakter spontanicznych zgłoszeń, częstość występowania tych działań nie może być dokładnie określona, dlatego klasyfikuje się je jako „częstość nieznana”.⁵

Działania niepożądane obserwowane w terapii skojarzonej ezetymibu z fenofibratem

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym wieloośrodkowym z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W tej grupie odnotowano następujące działanie niepożądane:⁶

Warto zwrócić uwagę na wskaźniki występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy, które wynosiły odpowiednio 4,5% dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem. Natomiast wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio 0,6% dla fenofibratu w monoterapii i 1,7% dla ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem. ^{3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie. Natomiast wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0)”>7}

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania ezetymibu badano również w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥ 10x GGN) ani przypadków miopatii.⁸

W innym badaniu z udziałem starszych dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie stężenia CK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.⁹

Działania niepożądane u pacjentów z chorobą wieńcową

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077) przez okres obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną.¹⁰

Odnotowano specyficzne działania niepożądane związane z układem mięśniowym:

• Miopatia: częstość wynosiła 0,2% w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz 0,1% w grupie otrzymującej symwastatynę. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN.<sup data-drug="Esetin" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i 11
• Rabdomioliza: częstość wynosiła 0,1% w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz 0,2% w grupie otrzymującej symwastatynę. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek.<sup data-drug="Esetin" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i 12
• Zwiększone poziomy transaminaz: częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz 2,3% w grupie otrzymującej symwastatynę.¹³
• Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego: zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%.¹⁴
• Nowotwory: nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u 9,4% pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną i 9,5% pacjentów leczonych symwastatyną.¹⁵

Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (SHARP) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibem 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku.¹⁶

W badaniu SHARP rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych. Odnotowano następujące parametry:

• Częstość przerywania leczenia: 10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo.¹⁷
• Miopatia/rabdomioliza: 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo.¹⁸
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (> 3x GGN): stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. ^{3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.”>19}
• Nowotwory: 9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo.²⁰

W badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania innych określonych wcześniej działań niepożądanych, takich jak zapalenie wątroby, operacja usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłania kamicy żółciowej, czy zapalenie trzustki.²¹

Wpływ leku na parametry laboratoryjne

Wpływ ezetymibu na parametry laboratoryjne oceniano w różnych badaniach klinicznych. Najważniejsze parametry to:

• Aminotransferazy w surowicy: W badaniach z grupą kontrolną, w których ezetymib był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) ≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których ezetymib stosowano w skojarzeniu ze statyną, częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę.²²
• Przebieg zwiększenia aktywności enzymów: Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania.²³
• Kinaza kreatynowa (CK): W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny.²⁴
• Miopatia i rabdomioliza: Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii).²⁵

Przedawkowanie

Przypadki przedawkowania ezetymibu są stosunkowo rzadkie. W badaniach klinicznych ezetymib był dobrze tolerowany w dawkach do 50 mg na dobę podawanych przez 14 dni zdrowym ochotnikom oraz w dawkach 40 mg na dobę podawanych pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni.²⁶

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.²⁷

Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu u ludzi, ale większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane po przedawkowaniu nie były poważne. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.²⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁹

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: + 48 22 49-21-301
• fax: + 48 22 49-21-309
• e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁰