Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram Aurovitas

Analizując przedkliniczne aspekty bezpieczeństwa stosowania escytalopramu, należy zauważyć, że nie przeprowadzono kompletnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych dla tej substancji. Decyzja ta wynikała z wykazania podobnego profilu toksykologiczno-kinetycznego i toksykologicznego escytalopramu i cytalopramu w badaniach przeprowadzonych na szczurach. W związku z tym, informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazywały toksyczne działanie na mięsień sercowy. Efekty te obejmowały wywoływanie zastoinowej niewydolności serca po wielotygodniowym podawaniu dawek, które wykazywały ogólnoustrojowe działanie toksyczne. Istotne jest, że toksyczne działanie kardiologiczne wydaje się być silniej skorelowane z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z ogólnoustrojową ekspozycją określaną jako AUC (pole pod krzywą).²

Obserwacje wykazały, że maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie występowały działania niepożądane, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Natomiast wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności

Zaobserwowane efekty kardiotoksyczne prawdopodobnie wiążą się z nasilonym wpływem na aminy biogenne, będącym następstwem pierwotnego działania farmakologicznego leku. Prowadzi to do zmian hemodynamicznych, w tym redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych, co skutkuje niedokrwieniem mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu nie został w pełni wyjaśniony.⁴

Co istotne, doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z zastosowaniem escytalopramu nie wskazują, aby efekty kardiotoksyczne obserwowane w badaniach na zwierzętach korelowały z działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Wpływ na metabolizm fosfolipidów

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na lek porównywalnej do tej występującej u ludzi. Zjawisko to było odwracalne po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Należy zauważyć, że kumulacja fosfolipidów (określana jako fosfolipidoza) u zwierząt była obserwowana w związku z wieloma lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ustalono jednak, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne dla człowieka.⁷

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od ekspozycji obserwowanej podczas zastosowania klinicznego. Ważne jest podkreślenie, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Toksyczność około- i pourodzeniowa

Badania w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od ekspozycji obserwowanej podczas zastosowania klinicznego.⁹

Wpływ na płodność

Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że cytalopram powodował zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Należy jednak podkreślić, że efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Dla escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane pochodzące z badań na zwierzętach.¹⁰