Właściwości farmakodynamiczne
Eligard 45 mg 45 mg

Mechanizm działania octanu leuproreliny

Octan leuproreliny stanowi syntetyczny nonapeptydem będący agonistą naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Substancja ta wykazuje silniejsze działanie niż naturalny hormon, przy czym czas potrzebny do uzyskania wyjściowych stężeń testosteronu może różnić się u poszczególnych pacjentów. Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do hamowania wydzielania gonadotropiny przez przysadkę oraz hamowania steroidogenezy w jądrach u mężczyzn. Efekt ten jest odwracalny po zakończeniu terapii.¹

Profil farmakodynamiczny octanu leuproreliny

Wpływ na stężenie hormonów płciowych

Początkowe podanie octanu leuproreliny wywołuje charakterystyczny efekt w postaci zwiększenia stężenia krążącej luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH), co prowadzi do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych – testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Kontynuacja terapii powoduje następcze zmniejszenie stężenia LH i FSH. U mężczyzn dochodzi do obniżenia stężenia testosteronu poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl) w ciągu trzech do czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia.²

Po sześciu miesiącach leczenia stężenie testosteronu osiąga średnią wartość 10,4 (± 0,53) ng/dl, co jest porównywalne do efektu uzyskanego po obustronnej orchidektomii. W badaniu klinicznym z preparatem Eligard 45 mg u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego, którzy otrzymali pełną dawkę leku, wykazano obniżenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych już po 4 tygodniach terapii. U przeważającej większości chorych stężenie testosteronu było niższe niż 20 ng/dl, choć jak dotąd nie wykazano wszystkich korzyści klinicznych wynikających z tak znacznego obniżenia stężenia testosteronu w surowicy.³

Wpływ na stężenie PSA

W badaniach klinicznych produkt Eligard 45 mg powodował znaczące obniżenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA), którego wartość po sześciu miesiącach leczenia zmniejszyła się o 97%. Choć w badaniach nie oceniano bezpośrednio wielkości guzów, zaobserwowano pośrednią korzystną odpowiedź kliniczną, przejawiającą się istotną redukcją stężenia PSA.⁴

Długotrwałe działanie terapeutyczne

Badania długoterminowe wykazały, że podczas kontynuacji terapii stężenie testosteronu utrzymuje się poniżej wartości kastracyjnych przez okres do siedmiu lat i prawdopodobnie nigdy nie powraca do wartości sprzed leczenia.⁵

Wyniki badań klinicznych

Miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy uczestniczyło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych). Pacjentów podzielono na dwie grupy terapeutyczne:

• 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią
• 487 pacjentów poddano długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią

⁶

Przeprowadzono analizę równoważności (ang. non-inferiority) porównującą skuteczność radioterapii w połączeniu z leczeniem agonistą GnRH (tryptorelina lub goserelina) w schemacie jednoczesnym i adjuwantowym krótkotrwałym oraz jednoczesnym i adjuwantowym długotrwałym. Wyniki badania wykazały, że ogólna śmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła 19,0% w grupie leczenia krótkotrwałego i 15,2% w grupie leczenia długotrwałego. Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95,71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85; p=0,65 dla równoważności), co wskazuje, że połączenie radioterapii z 6-miesięczną supresją androgenową zapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową.⁷

Ogólny odsetek 5-letniego przeżycia w grupie leczenia długotrwałego wynosił 84,8%, natomiast w grupie leczenia krótkotrwałego 81,0%. Ogólna jakość życia mierzona kwestionariuszem QLQ-C30 nie różniła się istotnie pomiędzy obiema grupami (p=0,37). Należy zaznaczyć, że wyniki te dotyczą głównie populacji pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanym.⁸

Rak wysokiego ryzyka ograniczony do gruczołu krokowego

Dowody potwierdzające skuteczność leczenia w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oparte są na opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH, w tym z octanem leuproreliny. Analiza danych klinicznych z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D’Amico et al., JAMA, 2004) wykazała korzyści wynikające z jednoczesnego stosowania analogów GnRH i radioterapii. Należy jednak zaznaczyć, że w opublikowanych badaniach nie było możliwe jednoznaczne rozróżnienie populacji pacjentów z rakiem gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanym od populacji z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonym do gruczołu krokowego.⁹

Zalecenia dotyczące czasu trwania supresji androgenowej

Dane kliniczne wskazują na wyższą skuteczność radioterapii z następową 3-letnią supresją androgenową w porównaniu do radioterapii z następową 6-miesięczną supresją androgenową. Zgodnie z wytycznymi medycznymi, zalecana długość supresji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat.¹⁰

Znaczenie kliniczne właściwości farmakodynamicznych

Octan leuproreliny w postaci produktu Eligard 45 mg wykazuje typowy dla agonistów GnRH profil farmakodynamiczny, charakteryzujący się początkowym zwiększeniem, a następnie istotnym zmniejszeniem stężenia testosteronu do wartości kastracyjnych w ciągu 3-4 tygodni od rozpoczęcia terapii. Efekt ten utrzymuje się przez cały okres leczenia, a obniżenie stężenia PSA o 97% potwierdza skuteczność kliniczną preparatu. Badania kliniczne wykazały przewagę długotrwałej (3-letniej) supresji androgenowej nad krótkotrwałą (6-miesięczną) w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego poddawanych radioterapii.¹¹