Właściwości farmakodynamiczne

Etorykoksyb, substancja czynna leku Egidon, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, niesteroidowych – koksybów (kod ATC: M01AH05). Lek charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i szerokim spektrum zastosowań klinicznych, co czyni go wartościowym narzędziem w terapii schorzeń układu ruchu.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że stosowanie produktu leczniczego Egidon w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności enzymu COX-2, bez istotnego wpływu na aktywność cyklooksygenazy-1 (COX-1). Ta selektywność działania ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku, ponieważ etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to kluczowy enzym odpowiedzialny za powstawanie prostaglandyn. Występuje w dwóch izoformach – COX-1 i COX-2. Izoenzym COX-1 pełni funkcje fizjologiczne, natomiast COX-2 jest indukowany przez czynniki prozapalne i odgrywa istotną rolę w syntezie mediatorów odpowiedzialnych za ból, stan zapalny i gorączkę. COX-2 uczestniczy również w wielu procesach fizjologicznych, takich jak:³

• Owulacja
• Implantacja zarodka
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• Regulacja czynności nerek
• Regulacja funkcji ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również uczestniczyć w procesie gojenia się wrzodów. Wykryto ją w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jej związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.⁴

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazał znaczącą skuteczność w zakresie zmniejszania bólu oraz poprawy oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Efekty terapeutyczne były zauważalne już w drugiej dobie leczenia i utrzymywały się przez cały okres obserwacji wynoszący do 52 tygodni.⁵

Badania z zastosowaniem niższej dawki 30 mg również wykazały przewagę etorykoksybu nad placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. W badaniach porównujących różne dawki, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazał istotnie większą skuteczność niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie obserwacji. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów

W reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany raz na dobę wykazał znaczącą skuteczność w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego oraz poprawie mobilności pacjentów. Korzystne efekty utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia.⁷

W porównawczym badaniu dawek 60 mg i 90 mg, obie dawki etorykoksybu wykazały istotnie większą skuteczność niż placebo. Dawka 90 mg wykazała przewagę nad dawką 60 mg w całkowitej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁸

Dna moczanowa

W leczeniu ostrych napadów dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 8 dni wykazał skuteczność porównywalną z indometacyną (50 mg trzy razy na dobę) w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę wykazał znaczącą skuteczność w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego i sztywności, a także poprawę funkcjonalną pacjentów. Korzystne efekty terapeutyczne były zauważalne już w drugim dniu leczenia i utrzymywały się przez cały okres obserwacji wynoszący do 52 tygodni.¹⁰

W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg wykazano podobną skuteczność obu dawek etorykoksybu w porównaniu z naproksenem w dawce 1000 mg. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg spowodowało istotną poprawę w zakresie nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹¹

Ból pooperacyjny

Skuteczność etorykoksybu oceniono również w leczeniu bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał działanie przeciwbólowe porównywalne z ibuprofenem w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722) i silniejsze od paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001) w zakresie zmniejszenia bólu w ciągu pierwszych 6 godzin (TOPAR6).<sup data-drug="Egidon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P 12

Odsetek pacjentów wymagających zastosowania leków doraźnych w ciągu pierwszych 24 godzin wynosił 40,8% w grupie otrzymującej etorykoksyb 90 mg, 25,5% w grupie otrzymującej ibuprofen 600 mg co 6 godzin, 46,7% w grupie otrzymującej paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz 76,2% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od podania.¹³

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL

Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) był kompleksowym projektem oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe obu leków. Program składał się z trzech randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹⁴

Badanie MEDAL objęło 17 804 pacjentów z ChZS i 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁵

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu i diklofenaku. Badanie EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg lub diklofenak w dawce 150 mg przez okres średnio 9,1 miesiąca. Badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg lub diklofenak w dawce 150 mg przez okres średnio 19,2 miesiąca.¹⁶

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez okres średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), z czego około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu mieli różnorodne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową. W badaniach dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.¹⁷

Bezpieczeństwo całkowite

W zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie stwierdzono znaczących różnic między etorykoksybem a diklofenakiem. Natomiast działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki. Z kolei działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej w grupie otrzymującej diklofenak.¹⁸

Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub powodujących przerwanie leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.¹⁹

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem. Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup, niezależnie od początkowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.²⁰

Ryzyko względne wystąpienia potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg było podobne.²¹

Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak i śmiertelność całkowita, była zbliżona w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem.²²

Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była znacząco wyższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie otrzymującej diklofenak.²³

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie otrzymującej diklofenak w dawce 150 mg, ale większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą otrzymującą diklofenak w dawce 150 mg (statystycznie istotna różnica dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg w populacji ChZS w badaniu MEDAL).²⁴

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń ciężkich wymagających hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, przy czym efekt ten zależał od dawki.²⁵

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg).²⁶

Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniu MEDAL.²⁷

W indywidualnych programach badawczych MEDAL częstość przypadków przerwania leczenia z powodu nadciśnienia tętniczego wynosiła do 2,6%, z powodu obrzęku do 1,9%, a z powodu zastoinowej niewydolności serca do 1,1%. Obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.²⁸

Tolerancja przez układ pokarmowy w programie MEDAL

W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL stwierdzono istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem.²⁹

Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w okresie badania wyniosły:³⁰

• Badanie MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku
• Badanie EDGE: 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku
• Badanie EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku

Bezpieczeństwo dla układu pokarmowego w programie MEDAL

Zdarzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Zdarzenia te klasyfikowano jako powikłane (perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia) lub niepowikłane (niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia).³¹

Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.³²

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. U pacjentów jednocześnie przyjmujących kwas acetylosalicylowy w małej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem.³³

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).³⁴

Ocena wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego w zależności od wieku pacjentów wykazała, że największą redukcję ryzyka stwierdzono u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. W tej grupie wiekowej wskaźnik występowania zdarzeń na sto pacjentolat wyniósł 1,35 (95% CI 0,94; 1,87) dla etorykoksybu i 2,78 (95% CI 2,14; 3,56) dla diklofenaku.³⁵

Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.³⁶

Bezpieczeństwo dla wątroby w programie MEDAL

Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż stosowanie diklofenaku. W całym programie MEDAL 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (p<0,001). Jednakże większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie była klasyfikowana jako ciężkie.<sup data-drug="Egidon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 37

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych, z wyjątkiem programu MEDAL, około 3 100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.³⁸

Jednakże częstość występowania takich zdarzeń była większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Ta różnica może wynikać z aktywności antyagregacyjnej naproksenu przy dawkach terapeutycznych, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.³⁹

Wybiórczy inhibitory COX-2, takie jak etorykoksyb, zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (a prawdopodobnie również śródbłonkowej), pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało w pełni określone.⁴⁰

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i oceną endoskopową wykazano, że łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) lub ibuprofenem (800 mg trzy razy na dobę). Jednakże częstość występowania wrzodów była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu do placebo.⁴¹

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie tętnicze i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).⁴²

Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był podobny. Wszystkie aktywne leki powodowały zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnie statystycznie większym wzrostem ciśnienia w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem. Średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości początkowych wyniosła:⁴³

• Etorykoksyb: +7,7 mmHg
• Celekoksyb: +2,4 mmHg
• Naproksen: +3,6 mmHg