Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Egidon, charakteryzuje się korzystnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu, a także wpływ różnych czynników na jego farmakokinetykę.

Wchłanianie

Etorykoksyb wykazuje doskonałą absorpcję po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna etorykoksybu po podaniu doustnym wynosi około 100%. W stanie stacjonarnym po podaniu dawki 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 μg/mL) osiągane jest po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24 h) wynosi 37,8 μg∙h/mL. W zakresie dawek stosowanych klinicznie etorykoksyb charakteryzuje się farmakokinetyką liniową.¹

Obecność pokarmu wpływa na parametry wchłaniania etorykoksybu, jednak nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. Podanie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym powoduje:

• Zmniejszenie stopnia wchłaniania wyrażone 36% redukcją Cmax
• Wydłużenie Tmax o około 2 godziny
• Brak wpływu na czas wchłaniania dawki 120 mg

Ze względu na brak istotnego klinicznie wpływu pokarmów na wchłanianie, podczas badań klinicznych etorykoksyb podawano niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu etorykoksyb wykazuje następujące właściwości dystrybucji w organizmie:

• Wiązanie z białkami osocza w około 92% w zakresie stężeń od 0,05 μg/mL do 5 μg/mL
• Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 120 L
• Zdolność przenikania przez barierę łożyska u szczurów i królików
• Zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u szczurów

Wysoki stopień wiązania z białkami przy jednocześnie znacznej objętości dystrybucji wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Metabolizm jest główną drogą biotransformacji leku, przy czym mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Powstawanie pochodnej 6′-hydroksymetylowej jako główny szlak metaboliczny, katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450
• Dominującą rolę enzymu CYP3A4 w metabolizmie etorykoksybu in vivo
• Udział enzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 w katalizowaniu głównego szlaku metabolicznego in vitro (ich rola jakościowa in vivo nie została dokładnie określona)

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu, z których głównym jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego. Powstaje ona w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Istotną cechą metabolitów etorykoksybu jest ich niewielka aktywność farmakologiczna – główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie hamujące COX-2. Żaden z metabolitów nie hamuje aktywności enzymu COX-1.⁴

Eliminacja

Proces eliminacji etorykoksybu z organizmu charakteryzują następujące parametry:

• Eliminacja następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego
• Po dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów
• Mniej niż 2% leku wykrywano w postaci niezmienionej
• Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania leku raz na dobę w dawce 120 mg
• Wskaźnik kumulacji wynosi około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godziny
• Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 mL/minutę

Długi okres półtrwania etorykoksybu (około 22 godziny) umożliwia stosowanie leku raz na dobę, co jest korzystne z punktu widzenia przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjentów.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Charakterystyka farmakokinetyczna etorykoksybu może różnić się w zależności od stanu klinicznego pacjenta oraz czynników demograficznych. Poniżej przedstawiono wpływ różnych czynników na właściwości farmakokinetyczne leku.

Wiek i płeć

Czynniki demograficzne, takie jak wiek i płeć, mają minimalny wpływ na farmakokinetykę etorykoksybu:

• Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) – farmakokinetyka jest zbliżona do obserwowanej u osób młodych
• Płeć – farmakokinetyka u mężczyzn i kobiet jest porównywalna

Brak istotnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy tymi grupami demograficznymi oznacza, że modyfikacja dawkowania w zależności od wieku czy płci pacjenta nie jest konieczna.⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Niewydolność wątroby wpływa na parametry farmakokinetyczne etorykoksybu w stopniu zależnym od nasilenia zaburzeń:

• Łagodna niewydolność wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) – u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę obserwowano zwiększenie średniego AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi tę samą dawkę
• Umiarkowana niewydolność wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) – pacjenci otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących lek w dawce 60 mg raz na dobę
• Ciężka niewydolność wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh) – brak danych klinicznych i farmakokinetycznych

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek mają ograniczony wpływ na farmakokinetykę etorykoksybu:

• Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek nie różni się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych
• U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek otrzymujących hemodializę parametry farmakokinetyczne są podobne jak u osób zdrowych
• Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji leku (klirens kreatyniny podczas dializy wynosi około 50 mL/minutę)

Te dane wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki zazwyczaj nie jest konieczna.⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki etorykoksybu w populacji pediatrycznej są ograniczone:

• Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 12 roku życia
• W badaniu z udziałem młodzieży (12-17 lat) wykazano, że:
  • U osób o masie ciała 40-60 kg otrzymujących dawkę 60 mg raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do obserwowanej u dorosłych otrzymujących dawkę 90 mg raz na dobę
  • U osób o masie ciała powyżej 60 kg otrzymujących dawkę 90 mg raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do obserwowanej u dorosłych otrzymujących tę samą dawkę

Należy jednak zaznaczyć, że nie określono ostatecznie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży.<sup data-drug="Egidon" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (9