Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, będący selektywnym inhibitorem COX-2, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, o różnym stopniu istotności klinicznej. Personel medyczny powinien być świadomy tych interakcji przy przepisywaniu etorykoksybu pacjentom przyjmującym równocześnie inne leki.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe: U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg/dobę zwiększa międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego o około 13%. Z tego powodu konieczne jest szczegółowe monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawkowania.²

Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ, w tym etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekami hamującymi cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym potencjalnie do ostrej niewydolności nerek. Kombinację tych leków należy stosować ostrożnie, szczególnie u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a funkcja nerek monitorowana zarówno na początku leczenia skojarzonego, jak i okresowo w trakcie terapii.³

Kwas acetylosalicylowy: Etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływa na działanie antyagregacyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Możliwe jest jednoczesne stosowanie etorykoksybu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego stosowanymi profilaktycznie w chorobach układu krążenia. Należy jednak pamiętać, że takie połączenie może zwiększać częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do stosowania samego etorykoksybu. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie etorykoksybu z większymi dawkami kwasu acetylosalicylowego niż stosowane profilaktycznie lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus: Chociaż interakcje etorykoksybu z tymi lekami nie były bezpośrednio badane, wiadomo, że jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z NLPZ może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny lub takrolimusu. Podczas terapii skojarzonej z etorykoksybem konieczne jest monitorowanie czynności nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę innych leków

Lit: NLPZ, w tym etorykoksyb, zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, należy regularnie kontrolować stężenie litu we krwi i dostosowywać jego dawkę zarówno podczas leczenia skojarzonego, jak i po odstawieniu etorykoksybu.⁶

Metotreksat: Przeprowadzono badania, w których oceniano wpływ etorykoksybu w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg, podawanych raz na dobę przez 7 dni, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących metotreksat w dawkach 7,5-20 mg tygodniowo. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym z badań etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu, natomiast w innym badaniu zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał jego klirens nerkowy o 13%. Ze względu na potencjalne ryzyko toksyczności metotreksatu, pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy ściśle monitorować.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne: Etorykoksyb w dawce 60 mg, podawany jednocześnie z doustnym lekiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 μg etynyloestradiolu (EE) i 0,5-1 mg noretyndronu przez 21 dni, zwiększa wartość AUC0-24h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany z tym samym preparatem antykoncepcyjnym, jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, zwiększa wartość AUC0-24h EE w stanie stacjonarnym o 50-60%. Przy wyborze doustnego leku antykoncepcyjnego stosowanego jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić to zwiększone stężenie EE, gdyż może ono podnosić ryzyko działań niepożądanych związanych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (np. żylnych incydentów zakrzepowych u kobiet z grupy ryzyka).⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC0-24h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg nie został przebadany podczas długotrwałego leczenia. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie zależne od czasu (AUC0-24h) estrogenowych komponentów produktu PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany, gdy zwiększono dawkę PREMARIN z 0,625 do 1,25 mg w monoterapii. Znaczenie kliniczne tych zmian nie zostało ustalone. Przy wyborze pomenopauzalnej HTZ stosowanej jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić zwiększone stężenie estrogenów, które może podwyższać ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon: W badaniach klinicznych interakcji wykazano, że etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna: Etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni nie wpływał na wartość AUC0-24h digoksyny w stanie stacjonarnym ani na jej wydalanie nerkowe. Zaobserwowano natomiast zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny o około 33%. To zwiększenie zazwyczaj nie ma istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów, jednak osoby ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinny być dokładnie monitorowane podczas jednoczesnego stosowania z etorykoksybem.¹¹

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez enzymy

Sulfotransferazy: Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1, i zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie dane dotyczące działania sulfotransferaz są ograniczone i trwają badania nad ich znaczeniem klinicznym. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Izoenzymy cytochromu P450: Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się, aby etorykoksyb hamował izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stosujących etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenianej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu opiera się na enzymach układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi przede wszystkim przy udziale izoenzymu CYP3A4, jednak badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego, choć stopień ich udziału nie został dokładnie określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 – worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak według dostępnych danych naukowych zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna: Jednoczesne stosowanie etorykoksybu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów układu CYP, powoduje zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Takie połączenie może prowadzić do nawrotu objawów choroby. Pomimo to nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania etorykoksybu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych niż zalecane w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające: Leki zobojętniające kwas żołądkowy nie wpływają w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Etorykoksyb, jako NLPZ należący do grupy selektywnych inhibitorów COX-2, może wchodzić w interakcje z alkoholem. Chociaż w dostępnej Charakterystyce Produktu Leczniczego Egidon nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach z alkoholem, należy rozważyć następujące kwestie:

• Jednoczesne spożycie alkoholu i etorykoksybu może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, prowadząc do podwyższonego ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń i perforacji.
• Alkohol może nasilać działanie hepatotoksyczne niektórych leków, co w połączeniu z potencjalnym wpływem etorykoksybu na wątrobę może zwiększać ryzyko uszkodzenia tego narządu.
• Spożywanie alkoholu może osłabiać funkcje poznawcze i psychomotoryczne, co w połączeniu z podobnymi efektami ubocznymi etorykoksybu może prowadzić do znaczącego upośledzenia sprawności psychofizycznej.
• U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednoczesne spożycie alkoholu i przyjmowanie etorykoksybu może prowadzić do dalszego podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi.

Ze względu na powyższe ryzyko, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania etorykoksybu. Pacjenci powinni zostać poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku działań niepożądanych, szczególnie w odniesieniu do przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego.

Tabela interakcji etorykoksybu