Właściwości farmakodynamiczne

Etorykoksyb, substancja czynna leku Egidon, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmu działania, skuteczności klinicznej oraz profilu bezpieczeństwa leku Egidon w oparciu o dostępne dane kliniczne.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach farmakologicznych Egidon w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez wpływu na COX-1. Co istotne, nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn i występuje w dwóch izoformach:

• COX-1 – izoenzym konstytutywny
• COX-2 – izoenzym indukowany przez czynniki prozapalne

COX-2 jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto uczestniczy w wielu procesach fizjologicznych, takich jak:

• owulacja
• zagnieżdżanie się komórki jajowej
• zamykanie przewodu tętniczego u płodu
• regulacja czynności nerek
• funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również brać udział w procesie gojenia się wrzodów, choć dokładny związek z tym procesem u ludzi nie został jednoznacznie ustalony, mimo wykrycia tego izoenzymu w tkankach otaczających wrzody żołądka.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzyści terapeutyczne obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia.⁴

W badaniach porównawczych różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazał istotnie większą skuteczność niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W reumatoidalnym zapaleniu stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany raz na dobę wykazał znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego oraz zdolności do poruszania się. Korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniach porównujących dawki 60 mg i 90 mg, obie dawki były bardziej skuteczne niż placebo, a dawka 90 mg wykazała lepszą skuteczność w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁶

Zaostrzenie stanu zapalnego stawów w dnie moczanowej

Etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 8 dni u pacjentów z ostrymi zaostrzeniami dny moczanowej skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny. Skuteczność była porównywalna do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Efekt przeciwbólowy obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁷

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę powodował znaczącą poprawę w zakresie:

• zmniejszenia bólu kręgosłupa
• redukcji stanu zapalnego
• zmniejszenia zesztywnienia
• poprawy funkcjonalnej

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu odnotowano już w drugim dniu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy okres terapii. W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, wykazano podobną skuteczność obu dawek w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. U pacjentów nieodpowiadających wystarczająco na dawkę 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg spowodowało dodatkową poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) na wizualnej skali analogowej 0-100 mm.⁸

Ból pooperacyjny w stomatologii

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał znaczącą skuteczność przeciwbólową. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem wyjściowym, działanie przeciwbólowe etorykoksybu (90 mg) było:

• porównywalne do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722)
• istotnie lepsze od paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001)
• istotnie lepsze od placebo (6,84; p<0,001)

Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut od przyjęcia leku.<sup data-drug="Egidon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P 9

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Program MEDAL (Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów) był prospektywnym programem oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, opartym na danych z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II i EDGE.¹⁰

W badaniu MEDAL uczestniczyło 17 804 pacjentów z ChZS i 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca). W badaniu rejestrowano ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych.¹¹

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję etorykoksybu i diklofenaku w zakresie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W badaniu EDGE uczestniczyło 7 111 pacjentów z ChZS otrzymujących etorykoksyb 90 mg na dobę lub diklofenak 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca. W badaniu EDGE II wzięło udział 4 086 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb 90 mg na dobę lub diklofenak 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca.¹²

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. W badaniach uczestniczyli pacjenci o różnym początkowym ryzyku sercowo-naczyniowym i żołądkowo-jelitowym. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz z przezskórną interwencją wieńcową lub operacją pomostowania tętnicy wieńcowej w okresie 6 miesięcy przed włączeniem do badania. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.¹³

Podsumowanie wyników bezpieczeństwa:

• Nie stwierdzono znaczących różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w zakresie częstości zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek występowały częściej podczas leczenia etorykoksybem niż diklofenakiem, a efekt ten był zależny od dawki
• Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej podczas leczenia diklofenakiem niż etorykoksybem

¹⁴

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W programie MEDAL nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w zakresie częstości potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i naczyń obwodowych). Dotyczyło to zarówno całej populacji, jak i podgrup pacjentów z różnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁵

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były porównywalne w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹⁶

Działania niepożądane sercowo-naczyniowe i nerkowe

W badaniu MEDAL około 50% pacjentów miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była istotnie statystycznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem.¹⁷

Obserwacje dotyczące zastoinowej niewydolności serca:

• Częstość działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca była podobna dla etorykoksybu 60 mg i diklofenaku 150 mg
• Częstość działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca była większa dla etorykoksybu 90 mg niż dla diklofenaku 150 mg (różnica statystycznie istotna dla etorykoksybu 90 mg vs. diklofenak 150 mg w grupie pacjentów z ChZS)

Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń ciężkich wymagających hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem 150 mg.¹⁸

Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem 150 mg, przy czym efekt ten był zależny od dawki (statystycznie istotny dla etorykoksybu 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg).¹⁹

W badaniach EDGE i EDGE II obserwacje dotyczące działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek były podobne do tych z badania MEDAL.²⁰

W indywidualnych badaniach programu MEDAL, częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego wynosiła:

• do 2,6% dla nadciśnienia tętniczego
• do 1,9% dla obrzęków
• do 1,1% dla zastoinowej niewydolności serca

Częstość przerywania leczenia była większa dla etorykoksybu 90 mg niż dla dawki 60 mg.²¹

Bezpieczeństwo w zakresie przewodu pokarmowego

We wszystkich trzech badaniach programu MEDAL częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w porównaniu z diklofenakiem. Częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych żołądkowo-jelitowych na 100 pacjentolat w okresie badania wynosiła:

• MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu vs 4,96 dla diklofenaku
• EDGE: 9,12 dla etorykoksybu vs 12,28 dla diklofenaku
• EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu vs 4,81 dla diklofenaku

²²

W programie MEDAL monitorowano także zdarzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, które podzielono na powikłane (perforacje, niedrożność, powikłane krwawienia) oraz niepowikłane (niepowikłane krwawienia i owrzodzenia). Wyniki pokazały:

• Istotnie mniejszą częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu do grupy leczonej diklofenakiem
• Brak istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem pod względem częstości zdarzeń powikłanych
• Brak istotnej różnicy w częstości incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) między etorykoksybem a diklofenakiem
• U pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w małej dawce (około 33% pacjentów) korzyści ze stosowania etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem nie były statystycznie istotne

²³

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień – POK) na 100 pacjentolat wyniósł:

• 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu
• 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku

Daje to ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).²⁴

Analiza w grupach wiekowych wykazała, że największą redukcję częstości zdarzeń żołądkowo-jelitowych dla etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem zaobserwowano u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat w tej grupie wiekowej wyniósł 1,35 (95% CI 0,94; 1,87) dla etorykoksybu i 2,78 (95% CI 2,14; 3,56) dla diklofenaku.²⁵

Nie stwierdzono istotnych różnic częstości zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok z jelita cienkiego lub grubego) między etorykoksybem a diklofenakiem.²⁶

Bezpieczeństwo dla wątroby

Etorykoksyb w programie MEDAL wiązał się z istotnie statystycznie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem:

• 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą
• 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą

Wskaźnik przerwania leczenia na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie została uznana za ciężkie.<sup data-drug="Egidon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 27

Dodatkowe dane bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych poza programem MEDAL, około 3 100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce ≥60 mg na dobę przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb (≥60 mg), placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Jednak częstość tych zdarzeń była większa u pacjentów leczonych etorykoksybem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi naproksen 500 mg dwa razy na dobę.²⁸

Różnica w działaniu antyagregacyjnym między niektórymi klasycznymi NLPZ inhibitorami COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny ogólnoustrojowej (a więc prawdopodobnie także śródbłonkowej) bez wpływu na tromboksan płytkowy, co może mieć istotne znaczenie kliniczne, jednak dokładne implikacje kliniczne tych obserwacji nie zostały jeszcze w pełni określone.²⁹

Dodatkowe dane bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach endoskopowych z podwójnie ślepą próbą, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem 120 mg raz na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi:

• naproksenem 500 mg dwa razy na dobę
• ibuprofenem 800 mg trzy razy na dobę

Jednocześnie częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu do placebo.³⁰

Wpływ na czynność nerek

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym w grupach równoległych, oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę). Zaobserwowano, że:

• Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był podobny
• Wszystkie aktywne leki zwiększały skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu do placebo
• Etorykoksyb powodował istotnie statystycznie większy wzrost ciśnienia tętniczego w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem

Średnia zmiana skurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości początkowych wynosiła:

• etorykoksyb: +7,7 mmHg
• celekoksyb: +2,4 mmHg
• naproksen: +3,6 mmHg

³¹