Właściwości farmakokinetyczne leku Dymol

Dymol jest lekiem w postaci aerozolu do nosa, zawierającego kombinację dwóch substancji czynnych: azelastyny chlorowodorku (137 mikrogramów/dawkę) i flutykazonu propionianu (50 mikrogramów/dawkę). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po donosowym podaniu azelastyny i flutykazonu (po dwie dawki do każdego otworu nosowego, co odpowiada 548 mikrogramom azelastyny chlorowodorku i 200 mikrogramom flutykazonu propionianu), średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) wynosiło 194,5 ± 74,4 pg/mL dla azelastyny oraz 10,3 ± 3,9 pg/mL dla flutykazonu propionianu. Średnia całkowita ekspozycja (AUC) na azelastynę wynosiła 4217 ± 2618 pg/mL*godz., natomiast dla flutykazonu propionianu wartość ta wynosiła 97,7 ± 43,1 pg/mL*godz.²

Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tₘₐₓ) po podaniu pojedynczej dawki wyniosła 0,5 godziny dla azelastyny i 1,0 godzinę dla flutykazonu propionianu, co wskazuje na stosunkowo szybkie wchłanianie obu substancji z błony śluzowej nosa.³

Porównawcze badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian po podaniu Dymolu była o około 50% większa niż po zastosowaniu jednoskładnikowego produktu leczniczego zawierającego flutykazon w formie aerozolu do nosa. Z kolei ekspozycja ustrojowa na azelastynę była porównywalna po podaniu Dymolu i produktu jednoskładnikowego zawierającego azelastynę w aerozolu do nosa.⁴

Co istotne, nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy chlorowodorkiem azelastyny a flutykazonu propionianem, co potwierdza stabilność połączenia obu substancji w jednym preparacie.⁵

Dystrybucja substancji czynnych

Zarówno flutykazonu propionian, jak i azelastyna charakteryzują się dużą objętością dystrybucji, co wskazuje na ich szerokie rozprzestrzenianie się w organizmie. Objętość dystrybucji flutykazonu propionianu w stanie stacjonarnym wynosi około 318 litrów. Substancja ta wiąże się w znacznym stopniu (91%) z białkami osocza.⁶

Azelastyna również cechuje się dużą objętością dystrybucji, co świadczy o dominującej dystrybucji w tkankach obwodowych. Stopień wiązania azelastyny z białkami osocza wynosi 80-90%.⁷

Pomimo wysokiego stopnia wiązania z białkami osocza obu substancji, ich szeroki indeks terapeutyczny minimalizuje ryzyko wypierania jednego leku przez drugi, co jest istotnym czynnikiem bezpieczeństwa w przypadku terapii złożonej.⁸

Metabolizm substancji czynnych

Flutykazonu propionian podlega szybkiej eliminacji z krążenia ogólnego, głównie poprzez przemiany metaboliczne zachodzące w wątrobie. Przekształcany jest do nieaktywnego metabolitu – kwasu karboksylowego, przy udziale enzymu CYP3A4 należącego do układu cytochromu P450. Przy podaniu doustnym flutykazonu propionianu obserwuje się również znaczący efekt pierwszego przejścia przez wątrobę.⁹

Azelastyna metabolizowana jest do aktywnego metabolitu N-desmetyloazelastyny przy udziale różnych izoenzymów cytochromu P450. W procesie tym uczestniczą głównie izoenzymy CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, co wskazuje na złożony szlak metaboliczny tej substancji.¹⁰

Eliminacja substancji czynnych

Flutykazonu propionian po podaniu dożylnym wykazuje liniową kinetykę eliminacji w zakresie dawek 250-1000 mikrogramów i charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym wynoszącym 1,1 l/min. Maksymalne stężenie osoczowe flutykazonu zmniejsza się o około 98% w ciągu 3-4 godzin. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, obserwowany przy niskich stężeniach osoczowych, wynosi 7,8 godziny.¹¹

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest nieistotny (mniej niż 0,2% eliminacji), natomiast w przypadku jego metabolitu – kwasu karboksylowego, wynosi poniżej 5%. Główną drogą usuwania flutykazonu propionianu i jego metabolitów jest wydalanie z żółcią, co wskazuje na dominującą rolę wątroby w eliminacji tego związku.¹²

Azelastyna charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 20-25 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Natomiast jej aktywny terapeutycznie metabolit N-desmetyloazelastyna wykazuje jeszcze dłuższy okres półtrwania, wynoszący około 45 godzin.¹³

Azelastyna wydalana jest głównie z kałem. Interesującym aspektem farmakokinetyki tego związku jest długotrwała obecność niewielkich ilości podanej dawki w kale, co może sugerować występowanie krążenia jelitowo-wątrobowego i przedłużoną eliminację leku z organizmu.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne substancji czynnych Dymolu