Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dulcobis (10 mg)

Bisakodyl, substancja czynna preparatu Dulcobis, została poddana szerokiej ocenie toksykologicznej w badaniach przedklinicznych, które wykazały niski profil toksyczności tego związku. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.
¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej stwierdzono, że bisakodyl charakteryzuje się bardzo niskim potencjałem toksycznym. Dawka toksyczna po podaniu doustnym dla gryzoni i innych badanych gatunków zwierząt przekraczała 2 g/kg masy ciała. Badania na psach wykazały dobrą tolerancję nawet znacznie wyższych dawek, sięgających 15 g/kg masy ciała.
²

Główne objawy kliniczne obserwowane podczas badań toksyczności ostrej obejmowały:

• Biegunkę – podstawowy efekt farmakologiczny związany z mechanizmem działania bisakodylu jako środka przeczyszczającego
• Zmniejszoną aktywność ruchową – prawdopodobnie wtórną do zaburzeń wodno-elektrolitowych
• Nastroszenie sierści – objaw dyskomfortu u zwierząt laboratoryjnych

³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono szereg badań toksyczności przewlekłej trwających do 26 tygodni z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurów, świnek miniaturowych oraz małp z rodzaju rezus.
⁴

Zgodnie z oczekiwanym działaniem farmakologicznym, bisakodyl powodował ciężką biegunkę zależną od dawki u większości badanych gatunków zwierząt. Interesującym wyjątkiem były świnki miniaturowe, u których nie obserwowano tego efektu. W trakcie badań toksyczności przewlekłej nie stwierdzono wyraźnych zmian histopatologicznych w narządach wewnętrznych, a szczególnie istotny jest brak nefrotoksyczności związanej z podawaniem bisakodylu.
⁵

W badaniach na szczurach, którym podawano bisakodyl przez 32 tygodnie, zaobserwowano pewne zmiany proliferacyjne w pęcherzu moczowym, jednak szczegółowa analiza wykazała, że nie były one bezpośrednio związane z działaniem bisakodylu. Zmiany te miały charakter wtórny i wynikały z tworzenia się mikrokamieni wskutek zaburzeń w składzie elektrolitów. Z tego powodu uznano, że obserwowane zmiany morfologiczne nie mają istotnego znaczenia biologicznego w odniesieniu do człowieka.
⁶

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Bisakodyl został poddany kompleksowym badaniom mutagenności zarówno na bakteriach, jak i na komórkach ssaków. Wszystkie przeprowadzone testy nie wykazały jakiegokolwiek potencjału genotoksycznego substancji. Dodatkowo, bisakodyl nie powodował istotnego wzrostu częstości transformacji morfologicznej komórek linii embrionalnej chomika syryjskiego (SHE).
⁷

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do fenoloftaleiny – innego środka przeczyszczającego o udokumentowanym działaniu genotoksycznym i rakotwórczym – bisakodyl nie wykazywał działania mutagennego w żadnym z przeprowadzonych badań. Fakt ten stanowi istotną przesłankę potwierdzającą bezpieczeństwo stosowania bisakodylu.
⁸

Potencjał karcynogenny

Choć nie przeprowadzono konwencjonalnych, trwających całe życie zwierząt badań karcynogenności bisakodylu, substancja została oceniona w alternatywnym modelu badawczym. Ze względu na podobieństwo terapeutyczne do fenoloftaleiny, bisakodyl zbadano na transgenicznym modelu mysim p53 przez okres 26 tygodni.
⁹

Wyniki nie wykazały powstawania nowotworów związanych z podawaniem bisakodylu, nawet przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek sięgających 8000 mg/kg masy ciała/dobę. Rezultaty te wskazują na brak potencjału karcynogennego bisakodylu, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa stosowania tego leku.
¹⁰

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego bisakodylu nawet przy stosowaniu dawek sięgających 1000 mg/kg masy ciała/dobę. Dawki te przekraczały maksymalną zalecaną dawkę dobową u ludzi (MZDDL) co najmniej 800-krotnie, biorąc pod uwagę przeliczenie dawki na mg/m².
¹¹

Według klasyfikacji FDA bisakodyl zaliczany jest do kategorii B ryzyka ciążowego, co oznacza, że badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, natomiast brak jest kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.
¹²

Warto jednakże odnotować, że u szczurów objawy toksyczności u samic ciężarnych oraz efekty toksyczne na embriony obserwowano przy dawkach ponad 80-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dobowa u ludzi. Efekty te występowały zatem przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.
¹³

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całość zgromadzonych danych przedklinicznych dotyczących bisakodylu wskazuje na niski potencjał toksyczny substancji. Lek nie wykazuje działania genotoksycznego, karcynogennego ani teratogennego, co stanowi ważną przesłankę potwierdzającą bezpieczeństwo jego stosowania w praktyce klinicznej. Obserwowane efekty toksyczne występowały wyłącznie przy dawkach wielokrotnie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne u ludzi, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa w terapii.
¹⁴