Właściwości farmakodynamiczne tryptoreliny

Tryptorelina, będąca substancją czynną produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg, to syntetyczny dekapeptyd, stanowiący analog naturalnego hormonu GnRH (gonadoliberyny). Przynależy do grupy farmakoterapeutycznej analogów gonadoliberyny i jest klasyfikowana kodem ATC: L02AE04. Mechanizm działania tryptoreliny polega na początkowej stymulacji, a następnie długotrwałym zahamowaniu wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder i jajników).¹

Wpływ na poziom hormonów

Podanie pojedynczej dawki tryptoreliny prowadzi początkowo do wzrostu stężenia LH i FSH we krwi, co określane jest jako początkowa aktywacja. W konsekwencji obserwuje się zwiększenie poziomu testosteronu. Kontynuacja leczenia powoduje jednak zmniejszenie stężenia LH i FSH, a następnie obniżenie stężenia hormonów steroidowych do poziomu odpowiadającego kastracji w ciągu około 20 dni. Ten stan kastracyjny utrzymuje się przez cały okres podawania preparatu.²

Działanie w leczeniu raka gruczołu krokowego

W leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego, zarówno podanie podskórne jak i domięśniowe tryptoreliny prowadzi do uzyskania kastracyjnego poziomu testosteronu w ciągu około 20 dni, a efekt ten utrzymuje się przez okres 3 miesięcy od podania.³

Wyniki badań klinicznych wykazują, że podanie produktu Diphereline SR 11,25 mg w postaci iniekcji podskórnej (2 dawki w okresie 6 miesięcy) pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego pozwala osiągnąć kastracyjny poziom testosteronu (<50 ng/dl) u 97,6% pacjentów w pierwszym miesiącu leczenia. Co istotne, 96,6% pacjentów utrzymuje ten poziom również w 6. miesiącu terapii. Prawdopodobieństwo uzyskania kastracyjnego poziomu testosteronu w pierwszym miesiącu i jego utrzymania przy każdym pomiarze do 6. miesiąca wynosi 96%.<sup data-drug="Diphereline SR 11,25 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podanie produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w postaci iniekcji podskórnej w łącznej liczbie 2 dawek (6 miesięcy) skutkowało osiągnięciem kastracyjnego poziomu testosteronu w pierwszym miesiącu i jego utrzymaniem w 6. miesiącu. Po czterech tygodniach u 97,6% pacjentów uzyskano kastracyjny poziom testosteronu (poziom testosteronu 4

Dane dotyczące poziomów testosteronu

Badania wykazały również, że między 2. a 6. miesiącem leczenia ponad 90% pacjentów osiąga poziom testosteronu poniżej 20 ng/dl. Prawdopodobieństwo uzyskania poziomu testosteronu <20 ng/dl do 6. miesiąca wynosi 90% w populacji ITT. Równocześnie obserwowana jest znacząca redukcja poziomu PSA – o 64,2% w pierwszym miesiącu i o 96,0% w szóstym miesiącu terapii. Od drugiego miesiąca do końca badania mediana poziomu PSA utrzymuje się w normalnym zakresie 0-4 ng/ml.<sup data-drug="Diphereline SR 11,25 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dodatkowo zbadano proporcję pacjentów z poziomem testosteronu < 20 ng/dL. Między 2. I 6. miesiącem odsetek pacjentów z poziomem testosteronu w surowicy < 20 ng/dL przekraczał 90%. Prawdopodobieństwo uzyskania poziomu testosteronu 5

Skuteczność w terapii skojarzonej

Randomizowane badanie III fazy obejmujące 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T2c – T4) oceniało skuteczność skojarzenia radioterapii z krótkotrwałą (6 miesięcy) versus długotrwałą (3 lata) deprywacją androgenu. W badaniu 62,2% pacjentów otrzymywało tryptorelinę, a 37,8% innych agonistów GnRH. Badanie nie uwzględniało stratyfikacji pod względem rodzaju stosowanego agonisty GnRH.⁶

Wyniki badania wykazały, że całkowita śmiertelność po 5 latach wyniosła 19,0% w grupie krótkotrwałego leczenia hormonalnego i 15,2% w grupie długotrwałego leczenia hormonalnego, przy względnym ryzyku 1,42 (95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami). Pięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z rakiem gruczołu krokowego wyniosła 4,78% w grupie krótkotrwałego leczenia i 3,2% w grupie długotrwałego leczenia, z ryzykiem względnym 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002).⁷

W analizie post-hoc przeprowadzonej dla podgrupy pacjentów otrzymujących tryptorelinę zaobserwowano podobną tendencję (ryzyko względne dla krótkotrwałego leczenia 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84], p = 0,08 dla testu post-hoc różnicy między grupami). Badanie to wskazuje więc, że skojarzenie radioterapii z długotrwałą deprywacją androgenu (3 lata) jest korzystniejsze niż skojarzenie radioterapii z krótkotrwałą deprywacją androgenu (6 miesięcy).⁸

Stosowanie w terapii skojarzonej u pacjentów z nowotworem opornym na kastrację

Badania kliniczne potwierdzają korzyść z włączenia do terapii tryptoreliną (i innymi analogami GnRH) inhibitorów biosyntezy androgenów, takich jak octan abirateronu, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację.⁹

Działanie w przedwczesnym dojrzewaniu płciowym

W przypadku stosowania tryptoreliny u dzieci i młodzieży z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym pochodzenia ośrodkowego, zaobserwowano zahamowanie nadmiernej aktywności gonadotropowej przysadki u obu płci. Efekt ten manifestuje się poprzez:¹⁰

• Supresję wydzielania estradiolu i testosteronu
• Zmniejszenie szczytowego stężenia LH
• Poprawę współczynnika wzrost dla wieku/wiek kostny

Należy zauważyć, że początkowa stymulacja gonad, charakterystyczna dla działania tryptoreliny, może u pacjentów z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym spowodować niewielkie krwawienie z narządów rodnych, które może wymagać zastosowania leczenia medroksyprogesteronem lub octanem cyproteronu.¹¹