Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu

Deksametazon należy do grupy farmakoterapeutycznej kortykosteroidów do stosowania ogólnoustrojowego, podgrupy glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Lek charakteryzuje się szerokim spektrum działania farmakodynamicznego, które wynika z jego wpływu na różne układy i tkanki organizmu.¹

Mechanizm działania

Deksametazon wyróżnia się wśród glikokortykosteroidów jako substancja o bardzo silnym działaniu i długim okresie aktywności biologicznej. Istotną cechą farmakodynamiczną leku jest pomijalny efekt zatrzymywania sodu w organizmie, co czyni go szczególnie przydatnym w terapii pacjentów z niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym. Siła działania przeciwzapalnego deksametazonu jest siedmiokrotnie większa w porównaniu do prednizolonu.²

Oprócz działania przeciwzapalnego, deksametazon wykazuje również działanie:

• Antyalergiczne – hamuje reakcje nadwrażliwości typu I poprzez zmniejszenie uwalniania mediatorów zapalnych
• Przeciwgorączkowe – obniża temperaturę ciała poprzez wpływ na ośrodek termoregulacji w podwzgórzu
• Immunosupresyjne – hamuje aktywność komórek układu odpornościowego i produkcję cytokin

Biologiczny okres półtrwania deksametazonu wynosi 36-54 godzin, co uzasadnia jego zastosowanie w leczeniu schorzeń wymagających ciągłego działania glikokortykosteroidu.³

Skuteczność kliniczna w leczeniu COVID-19

Dowody na skuteczność kliniczną deksametazonu w leczeniu COVID-19 pochodzą z badania RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), które było zainicjowanym przez badacza, indywidualnie randomizowanym, kontrolowanym, otwartym adaptacyjnym badaniem platformowym. Celem badania była ocena skuteczności potencjalnych terapii u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.⁴

Metodologia badania RECOVERY

Badanie przeprowadzono w 176 szpitalach państwowych na terenie Wielkiej Brytanii. Łącznie 6425 pacjentów zostało losowo przydzielonych do jednej z dwóch grup: grupy otrzymującej deksametazon (2104 pacjentów) lub grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną (4321 pacjentów). U 89% uczestników badania laboratoryjnie potwierdzono zakażenie wirusem SARS-CoV-2.⁵

W momencie randomizacji stan kliniczny pacjentów przedstawiał się następująco:

• 16% pacjentów było poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowemu utlenowaniu krwi
• 60% otrzymywało wyłącznie tlen (z wentylacją nieinwazyjną lub bez niej)
• 24% nie otrzymywało żadnego wsparcia oddechowego

Średni wiek uczestników badania wynosił 66,1 ± 15,7 lat. Kobiety stanowiły 36% badanej populacji. W wywiadzie u 24% pacjentów stwierdzono cukrzycę, u 27% chorobę serca, a u 21% przewlekłą chorobę płuc.⁶

Wyniki badania: pierwszorzędowy punkt końcowy

Głównym ocenianym parametrem była śmiertelność po 28 dniach. Wskaźnik ten był istotnie niższy w grupie leczonej deksametazonem w porównaniu do grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną. W grupie deksametazonu odnotowano 482 zgony wśród 2104 pacjentów (22,9%), natomiast w grupie standardowej opieki – 1110 zgonów wśród 4321 pacjentów (25,7%). Obliczony współczynnik częstości wyniósł 0,83 (95% przedział ufności [CI]: 0,75 do 0,93; P<0,001).<sup data-drug="Dexamethasone Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność po 28 dniach była istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem niż w grupie podlegającej standardowej opiece medycznej, odnotowano odpowiednio 482 zgony w grupie 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 zgonów w grupie 4321 pacjentów (25,7%) (współczynnik częstości, 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P7

Analiza podgrup wykazała zróżnicowany wpływ deksametazonu w zależności od rodzaju stosowanego wsparcia oddechowego:

Powyższe wyniki wskazują na brak wyraźnego pozytywnego wpływu deksametazonu u pacjentów, u których w momencie randomizacji nie stosowano wsparcia oddechowego.⁸

Wyniki badania: drugorzędowe punkty końcowe

Oceniano również wpływ terapii deksametazonem na długość hospitalizacji oraz prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala. Pacjenci otrzymujący deksametazon byli hospitalizowani krócej w porównaniu do pacjentów z grupy standardowej opieki medycznej, z medianą pobytu wynoszącą odpowiednio 12 dni i 13 dni.⁹

W grupie deksametazonu zaobserwowano większe prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni od randomizacji, ze współczynnikiem częstości wynoszącym 1,10 (95% CI: 1,03 do 1,17).¹⁰

Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, wpływ deksametazonu na prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala różnił się w zależności od rodzaju wsparcia oddechowego stosowanego w momencie randomizacji:

• Największy efekt obserwowano u pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej (współczynnik częstości: 1,48; 95% CI: 1,16 do 1,90)
• Umiarkowany efekt u pacjentów otrzymujących tylko tlen (współczynnik częstości: 1,15; 95% CI: 1,06 do 1,24)
• Brak korzyści u pacjentów niepoddawanych tlenoterapii (współczynnik częstości: 0,96; 95% CI: 0,85 do 1,08)

Powyższe wyniki potwierdzają, że korzyści ze stosowania deksametazonu są największe u pacjentów wymagających intensywnego wsparcia oddechowego.¹¹

Bezpieczeństwo deksametazonu w leczeniu COVID-19

W badaniu RECOVERY zarejestrowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (ang. serious adverse events, SAE) związane z leczeniem deksametazonem:

1. Dwa przypadki hiperglikemii – podwyższenia stężenia glukozy we krwi, co jest znanym działaniem niepożądanym glikokortykosteroidów
2. Jeden przypadek psychozy wywołanej steroidami – zaburzenia psychiczne mogące wystąpić podczas terapii glikokortykosteroidami
3. Jeden przypadek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego – potencjalnie związany z wpływem steroidów na błonę śluzową przewodu pokarmowego

Należy podkreślić, że wszystkie wymienione powyżej ciężkie zdarzenia niepożądane ustąpiły, co sugeruje, że przy odpowiednim monitorowaniu terapia deksametazonem może być prowadzona bezpiecznie.¹²

Analiza podgrup wg wieku i wsparcia oddechowego

W badaniu RECOVERY przeprowadzono również analizę wpływu deksametazonu na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od wieku pacjentów oraz rodzaju wsparcia oddechowego stosowanego w momencie randomizacji. Ta pogłębiona analiza pozwoliła na dokładniejsze określenie grup pacjentów, dla których terapia deksametazonem przynosi największe korzyści kliniczne.¹³

Wyniki tej analizy potwierdziły, że skuteczność deksametazonu w redukcji śmiertelności jest najwyższa u pacjentów wymagających wsparcia oddechowego, szczególnie tych poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej. Natomiast w grupie pacjentów bez wsparcia oddechowego, korzyści z terapii deksametazonem nie były jednoznaczne, co sugeruje, że podawanie tego leku należy rozważać indywidualnie dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę jego stan kliniczny i ciężkość choroby.