Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Prawidłowe stosowanie produktu leczniczego Darunavir Accord wymaga regularnej oceny odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej konieczne jest wykonanie badań oporności. Pacjent powinien być świadomy kluczowych aspektów leczenia tym produktem, które omówiono poniżej.¹

Sposób podania i dawkowanie

Darunavir Accord należy zawsze stosować doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jako wzmacniaczem farmakokinetycznym oraz z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Zwiększanie dawki rytonawiru powyżej zalecanej w punkcie 4.2 nie ma istotnego wpływu na stężenie darunawiru i nie jest zalecane.²

Szczególną uwagę należy zwrócić na dawkowanie u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Schemat darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce podawany raz na dobę nie jest zalecany u pacjentów leczonych wcześniej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub gdy wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ jest <100 x 10⁶/L.³

Grupy pacjentów wymagające szczególnej uwagi

Dzieci i młodzież: Darunawir nie jest zalecany u dzieci poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.⁴

Kobiety w ciąży: Stosowanie darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży powinno być rozważane tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir.⁵

Pacjenci w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania darunawiru u osób w wieku 65 i więcej lat, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku. U tej grupy pacjentów częściej występuje obniżona czynność wątroby, choroby współistniejące oraz stosowane są inne rodzaje leczenia, co może wpływać na bezpieczeństwo terapii.⁶

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie badań klinicznych darunawiru z rytonawirem u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i/lub zwiększenie aktywności aminotransferaz. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.⁷

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Objawy te mogą obejmować:

• ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką
• ogólne złe samopoczucie, zmęczenie
• bóle mięśni lub stawów
• pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej
• zapalenie spojówek
• zapalenie wątroby
• eozynofilię⁸

Należy zwrócić uwagę, że wysypka występuje częściej u pacjentów leczonych wcześniej otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru.⁹

Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy, gdyż darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe.¹⁰

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru raportowano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (w tym ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem u 0,5% pacjentów wystąpiło zapalenie wątroby. Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w szczególności z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych.¹¹

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.¹²

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne i regularnie monitorować pacjentów w trakcie leczenia. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub z podwyższonymi aktywnościami transaminaz przed leczeniem należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia.¹³

W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i/lub objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.¹⁴

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność darunawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone, dlatego stosowanie Darunavir Accord jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego należy zachować ostrożność ze względu na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ze względu na znaczne wiązanie darunawiru i rytonawiru z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym stopniu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.¹⁶

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, chociaż mechanizm działania nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas terapii darunawirem.¹⁷

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody na związek tych zmian z leczeniem, natomiast nie ma przekonujących dowodów łączących zwiększenie masy ciała z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć zgodnie z zasadami praktyki klinicznej.¹⁸

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa i może być związana z leczeniem kortykosteroidami, spożywaniem alkoholu, głęboką immunosupresją oraz podwyższonym wskaźnikiem masy ciała (BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.¹⁹

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, powodującej poważne zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje te obserwowano zazwyczaj w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu CART. Przykłady obejmują: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (dawniej Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego wymagają oceny i w razie potrzeby wdrożenia odpowiedniego leczenia.²⁰

W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano również reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.²¹

W przebiegu reaktywacji immunologicznej zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest jednak zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²²

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono badania interakcji darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki jednoczesnego stosowania produktów leczniczych mogą być więc niedoszacowane, dlatego wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Pełne informacje o interakcjach z innymi lekami znajdują się w punkcie 4.5 ChPL.²³

Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem podawanym raz na dobę może powodować mniejszą od optymalnej wartość Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie efawirenzu z darunawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem 600 mg/100 mg dwa razy na dobę.²⁴

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp).²⁵

Informacje o substancjach pomocniczych

Tabletki powlekane Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.²⁶

Tabletki powlekane Darunavir Accord 300 mg i 600 mg zawierają barwnik żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.²⁷

Tabletki powlekane Darunavir Accord zawierają również glikol propylenowy w następujących ilościach:

Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.²⁸