Mechanizm działania

Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 o wysokiej skuteczności (KD = 4,5 x 10⁻¹² M). Lek działa wybiórczo, hamując rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, co w efekcie zapobiega tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.¹

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Badania laboratoryjne wykazują, że darunawir charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciwwirusową wobec zarówno laboratoryjnych szczepów, jak i klinicznych izolatów HIV-1. Lek wykazuje również aktywność przeciw laboratoryjnym szczepom HIV-2 w różnych liniach komórkowych, w tym:

• ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T
• ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej
• monocytach i makrofagach

Mediana wartości średniego stężenia skutecznego EC50 mieści się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje szerokie spektrum działania przeciwwirusowego przeciwko różnym izolatom HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O, z medianą wartości EC50 od <0,1 do 4,3 nM. Te wartości EC50 są znacząco niższe niż 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego, które wynosi od 87 μM do >100 μM.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od 100 μM.”>2

Oporność

Badania nad opornością na darunawir wykazują, że selekcja in vitro opornych na ten lek wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego jest procesem długotrwałym (>3 lat). Wyizolowane w warunkach laboratoryjnych wirusy nie były zdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach przekraczających 400 nM. Wirusy, które wykazywały zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Jednak samych tych mutacji nie można uznać za wystarczające wyjaśnienie zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir. ^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.”>3}

Mutacje związane z opornością (RAM)

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badania TITAN, POWER 1, 2, 3 oraz DUET 1 i 2) wskazują, że odpowiedź wirologiczna na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy u pacjenta występowały 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na darunawir (ang. Resistance-Associated Mutations – RAMs). Do kluczowych mutacji należą: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V. Mutacje te mogą występować już w momencie rozpoczynania badania lub rozwinąć się podczas terapii.⁴

Krotność zmian (FC) a odpowiedź wirologiczna

Istotnym parametrem wpływającym na skuteczność leczenia jest wyjściowy parametr krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru. Im wyższa wartość FC, tym gorsza odpowiedź wirologiczna. Określono wartości graniczne dla oceny wrażliwości:

• FC ≤ 10: izolaty wrażliwe
• FC > 10 do 40: izolaty o zmniejszonej wrażliwości
• FC > 40: izolaty oporne

Interesującym zjawiskiem jest, że wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne, zazwyczaj pozostawały wrażliwe na typranawir mimo wcześniejszego niepowodzenia leczenia. ^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne […] Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.”>5}

Warto podkreślić, że rozwój opornych wirusów HIV najrzadziej obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, którzy są leczeni po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.⁶

Rozwój mutacji proteazy HIV-1

Badania kliniczne dostarczyły cennych informacji na temat rozwoju mutacji proteazy HIV-1 i utraty wrażliwości na inhibitory proteazy podczas terapii darunawirem. Poniższa tabela przedstawia dane z kluczowych badań klinicznych:

W badaniach tych nie zaobserwowano znaczącej utraty wrażliwości na darunawir i inne inhibitory proteazy, co wskazuje na wysoki profil genetyczny bariery oporności.⁷

Oporność krzyżowa

Istotną zaletą darunawiru jest ograniczona oporność krzyżowa z innymi inhibitorami proteazy. Badania pokazują, że 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i/lub typranawir miało FC darunawiru mniejszy niż 10. Oznacza to, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.⁸

W badaniu ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy w przypadku niepowodzeń wirologicznych.⁹

Wyniki badań klinicznych

Skuteczność u dorosłych pacjentów

Skuteczność darunawiru w dawce 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg (oba leki podawane dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• Badanie III fazy TITAN (96 tygodni) u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, ale nieotrzymujących lopinawiru
• Badanie III fazy ODIN (48 tygodni) u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej bez mutacji DRV-RAM
• Badania fazy IIb POWER 1 i 2 (96 tygodni) u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z wysoką opornością na inhibitory proteazy (PI)

W ramach tych badań analizowano schematy leczenia zawierające darunawir w połączeniu z rytonawirem oraz zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (Optimised Background Regimen, OBR).¹⁰

Badanie TITAN

TITAN to randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z lopinawirem podawanym z rytonawirem (400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, ale nieotrzymujących dotychczas lopinawiru. W obydwu ramionach badania stosowano zoptymalizowane leczenie podstawowe składające się z co najmniej 2 leków przeciwwirusowych (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI z lub bez nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy NNRTI).¹¹

Wyniki 48-tygodniowej analizy z badania TITAN wykazały skuteczność nie gorszą od komparatora (non-inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem z rytonawirem. Po 48 tygodniach poziom HIV-1 RNA <50 kopii/ml osiągnęło 70,8% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir w porównaniu do 60,3% w grupie lopinawir/rytonawir, co daje różnicę 10,5% (95% CI: 2,9-18,1%). Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN, gdzie 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir miało poziom HIV-1 RNA <50 kopii/mL w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem z rytonawirem zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i < 50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA 12

Badanie ODIN

ODIN to randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę oraz darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Kluczowymi kryteriami włączenia było:

• Zakażenie HIV-1
• Brak mutacji RAM dla darunawiru w badaniu genotypowania oporności (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V)
• Przesiewowa wiremia HIV-1 RNA >1000 kopii/mL

Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥2 leków NRTI. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia. ^{1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia. Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.”>13}

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/mL wynosiła 72,1% w grupie darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę i 70,9% w grupie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, co daje różnicę 1,2% (95% CI: -6,1; 8,5). Wykazano tym samym, że skuteczność schematu podawania raz na dobę jest nie gorsza (non-inferior) od schematu dwa razy na dobę w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA 14

Istotnym ograniczeniem jest fakt, że nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/mL, czy liczbą komórek CD4+ <100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/mL, czy liczbą komórek CD4+ cell count 15

Badania POWER 1 i 2

Badania POWER 1 i POWER 2 to randomizowane badania kontrolowane, które porównywały darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania te dotyczyły chorych zakażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF).¹⁶

Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 wykazały znaczącą przewagę darunawiru z rytonawirem nad grupą kontrolną:

• Po 48 tygodniach: 45,0% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir osiągnęło poziom HIV-1 RNA <50 kopii/mL w porównaniu do 11,3% w grupie kontrolnej (różnica: 33,7%, 95% CI: 23,4-44,1%)
• Po 96 tygodniach: 38,9% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir osiągnęło poziom HIV-1 RNA <50 kopii/mL w porównaniu do 8,9% w grupie kontrolnej (różnica: 30,1%, 95% CI: 20,1-40,0%)

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (<50 kopii/mL) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (17

Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne

Badania pokazały, że wyjściowy genotyp i FC (fold change) darunawiru są istotnymi czynnikami prognostycznymi odpowiedzi wirusologicznej. W analizie danych z badań POWER i DUET wykazano, że odpowiedź na leczenie (HIV-1 RNA <50 kopii/mL w tygodniu 24) jest zależna od liczby mutacji wyjściowych oraz wyjściowego FC darunawiru:

Znacznie lepszą odpowiedź obserwowano u pacjentów stosujących po raz pierwszy enfuwirtyd (ENF) w porównaniu do pacjentów niestosujących lub stosujących nie po raz pierwszy ENF.¹⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież od 6 do <18 roku życia poddawani wcześniejszej terapii

Badanie DELPHI to otwarte badanie II fazy, które oceniało profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.¹⁹

Odpowiedź wirologiczna była definiowana jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu o co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. Po 48 tygodniach leczenia, u 47,5% pacjentów osiągnięto poziom HIV-1 RNA <50 kopii/mL, a średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +147.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. […] Wyniki w 48. tygodniu darunawir/rytonawir N=80 HIV-1 RNA 20

Dzieci w wieku od 3 do <6 lat poddawane wcześniejszej terapii

Badanie ARIEL oceniało farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do <20 kg, poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia:

• Masa ciała od 10 kg do <15 kg: darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę
• Masa ciała od 15 kg do <20 kg: darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę

W badaniu ARIEL po 48 tygodniach terapii osiągnięto wysokie wskaźniki odpowiedzi wirologicznej:

• Pacjenci o masie ciała 10 kg do <15 kg: 80,0% osiągnęło HIV-1 RNA <50 kopii/mL
• Pacjenci o masie ciała 15 kg do <20 kg: 81,3% osiągnęło HIV-1 RNA <50 kopii/mL

Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +16 dla grupy o niższej masie ciała i +241 dla grupy o wyższej masie ciała.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg oceniano w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 21

Ze względu na ograniczone dane nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg.²²

Stosowanie w ciąży i połogu

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w połączeniu ze schematem podstawowym był oceniany w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie. Badanie wykazało:

• Utrzymanie odpowiedzi wirologicznej w całym okresie badania w obu grupach
• Brak przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu
• Brak nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1

Wyniki te wskazują, że darunawir z rytonawirem może być bezpiecznie stosowany w ciąży, przy zachowaniu odpowiedniego monitorowania.²³

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Badania wykazały zwiększoną ekspozycję na darunawir u chorych zakażonych wirusem HIV w porównaniu z osobami zdrowymi. Zjawisko to można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u pacjentów zakażonych HIV-1, co prowadzi do silniejszego wiązania z AAG osocza i w konsekwencji wyższego stężenia leku w osoczu.²⁴

Metabolizm

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu, co znacznie poprawia biodostępność leku.²⁵

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin od podania. Biodostępność leku znacząco wzrasta w obecności rytonawiru:

• Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%
• W obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę biodostępność wzrasta do około 82%

Całkowity efekt potęgujący rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.²⁶

Ważnym czynnikiem wpływającym na biodostępność darunawiru jest obecność pokarmu. Po podaniu na czczo, względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Dlatego tabletki Darunavir Accord powinny być przyjmowane z rytonawirem i z pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.²⁷

Dystrybucja

Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.²⁸

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany głównie w procesie oksydacji. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Badania ze znakowanym izotopem 14C darunawirem u zdrowych ochotników wykazały, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, każdy o aktywności co najmniej 10-krotnie mniejszej niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.²⁹

Po podaniu darunawiru znakowanego 14C w skojarzeniu z rytonawirem (400 mg ze 100 mg), około 79,5% i 13,9% podanej dawki znakowanego darunawiru wykrywa się odpowiednio w kale i w moczu. Niezmieniony darunawir stanowi około 41,2% i 7,7% podanej dawki wykrywanej w kale i w moczu.

Końcowy okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin po podaniu razem z rytonawirem. Klirens po podaniu dożylnym samego darunawiru (150 mg) i podaniu razem z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.³⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem u dzieci i młodzieży wykazały, że dawkowanie oparte na masie ciała prowadzi do ekspozycji porównywalnej z tą u dorosłych:

• Dzieci i młodzież w wieku 6-17 lat, masa ciała ≥20 kg, dawka darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę: ekspozycja porównywalna z dostępnością biologiczną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę
• Dzieci w wieku 3 do <6 lat, masa ciała od 15 kg do <20 kg, dawka darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę: ekspozycja porównywalna z dostępnością biologiczną u dorosłych
• Młodzież w wieku 12 do <18 lat, masa ciała ≥40 kg, dawka darunawiru z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę: ekspozycja porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania

To samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę […] Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że po darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi 31

Osoby w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w zakresie wieku od 18 do 75 lat. Dostępna jest jednak ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.³²

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego.³³

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania zrównoważonego odnośnie masy z zastosowaniem znakowanego 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyczna w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20).³⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh).

Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany.³⁵

Ciąża i połóg

Badania farmakokinetyczne darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży i po porodzie wykazały, że ekspozycja na całkowity darunawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego, była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (tj. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży.³⁶

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę w II i III trymestrze ciąży obserwowano zmniejszenie stężeń całkowitego darunawiru w porównaniu do okresu po porodzie. W III trymestrze ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.³⁷

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas ciąży, zmiany były jeszcze bardziej wyraźne. W III trymestrze ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.³⁸