Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu CYTOSAR

CYTOSAR (cytarabina) powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodkach wyposażonych w odpowiednie laboratorium i aparaturę podtrzymującą czynności życiowe, co umożliwia stałe monitorowanie reakcji na leczenie oraz szybką interwencję w przypadku pogorszenia parametrów życiowych spowodowanych toksycznością leku.¹

Główne działania toksyczne

Głównym działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, skutkujące leukopenią, małopłytkowością i niedokrwistością. Do mniej ciężkich działań toksycznych należą: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej oraz zaburzenia czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz musi dokładnie rozważyć stosunek korzyści terapeutycznych do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych.²

Działanie hematologiczne

Cytarabina silnie hamuje czynność szpiku kostnego, a stopień nasilenia tego działania zależy od zastosowanej dawki i schematu podawania leku. Należy zachować szczególną ostrożność rozpoczynając leczenie u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Podczas terapii pacjenci muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy codziennie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Wskazane jest również częste przeprowadzanie badań szpiku kostnego, zwłaszcza gdy z obrazu krwi obwodowej znikają komórki blastyczne.³

Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia w następujących przypadkach:

• Gdy liczba płytek krwi zmniejszy się do wartości poniżej 50 000/mm³
• Gdy liczba granulocytów spadnie poniżej 1000/mm³

Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może nadal spadać po przerwaniu leczenia, osiągając najniższe wartości po 12-24 dniach od zakończenia podawania leku. Ponowne wdrożenie leczenia powinno nastąpić dopiero po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Istotne jest zapewnienie dostępu do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie śmiertelnych powikłań supresji szpiku, takich jak zakażenia związane z granulocytopenią oraz krwotoki będące skutkiem trombocytopenii.⁴

Reakcje anafilaktyczne

Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne, w tym przypadki wstrząsu anafilaktycznego prowadzącego do ostrego zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej, wymagającego resuscytacji. Wstrząs może wystąpić bezpośrednio po dożylnym podaniu produktu CYTOSAR.⁵

Stosowanie dużych dawek

Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m² pc.) produktu CYTOSAR raportowano ciężkie, a niekiedy śmiertelne toksyczne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, przewodu pokarmowego i płuc. Powikłania te różnią się od obserwowanych podczas konwencjonalnych schematów leczenia i obejmują:⁶

• Zaburzenia neurologiczne – zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku, w tym zmiany osobowości, drgawki, nadmierna senność lub śpiączka⁷
• Uszkodzenia przewodu pokarmowego – ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, odma śródścienna jelit prowadząca do zapalenia otrzewnej, posocznica, ropień wątroby, martwica jelit, martwicze zapalenie jelita grubego⁸
• Powikłania płucne – obrzęk płuc, ciężkie uszkodzenia płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych⁹
• Uszkodzenia wątroby – uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią¹⁰
• Powikłania oczne – odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu¹¹

Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii. Po eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem, stosowanej w ramach przygotowania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, odnotowano przypadki kardiomiopatii prowadzące do zgonu.¹²

Neuropatie po dużych dawkach

U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii konsolidującej dużymi dawkami cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia neuropatii. W razie potrzeby konieczne mogą być zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.¹³

Reakcje skórne i dolegliwości po dużych dawkach

Rzadko donoszono o ciężkiej wysypce skórnej prowadzącej do złuszczania skóry. Pełne wyłysienie występuje częściej po leczeniu dużymi dawkami niż po zastosowaniu standardowych schematów leczenia. Po szybkich wstrzyknięciach dużych dawek dożylnych u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te są zwykle mniej nasilone, gdy produkt jest podawany we wlewie.¹⁴

Powikłania przy standardowych schematach dawkowania

U pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. Pacjenci zwykle pozytywnie odpowiadali na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne). Wśród dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi produktami, obserwowano rozwój opóźnionego postępującego wstępującego porażenia zakończonego zgonem.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest metabolizowana w wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby są szczególnie narażeni na toksyczne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego po leczeniu dużymi dawkami produktu CYTOSAR. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.¹⁶

U pacjentów otrzymujących CYTOSAR należy okresowo monitorować szpik kostny oraz czynność wątroby i nerek.¹⁷

Działania niepożądane neurologiczne

Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo.¹⁸

Zespół rozpadu guza

Podobnie jak inne produkty cytotoksyczne, CYTOSAR może wywołać hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek nowotworowych. Lekarz powinien regularnie kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować odpowiednie środki farmakologiczne.¹⁹

Zapalenie trzustki

U osób leczonych produktem CYTOSAR w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki.²⁰

Działanie immunosupresyjne i podatność na infekcje

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona.²¹

Miejscowe reakcje

U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu. Rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania podskórnego. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany.²²

Informacje dotyczące alkoholu benzylowego

Alkohol benzylowy nie jest substancją pomocniczą produktu CYTOSAR, ale jest składnikiem rozpuszczalnika dołączonego do opakowania produktu CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ten środek konserwujący może powodować reakcje nadwrażliwości. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego pacjentom pediatrycznym, w tym noworodkom, wiąże się z ryzykiem występowania ciężkich działań niepożądanych i zgonu (zespół niewydolności oddechowej, tzw. „gasping syndrome”).²³

Należy pamiętać, że:

• Chociaż standardowe dawki terapeutyczne tego produktu zwykle zawierają ilości alkoholu benzylowego znacznie mniejsze niż zgłaszane w związku ze zespołem niewydolności oddechowej, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności, jest nieznana
• Produkty zawierające alkohol benzylowy należy stosować u noworodków wyłącznie wtedy, gdy jest to konieczne i nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia
• U wcześniaków i noworodków o niskiej masie urodzeniowej istnieje większe prawdopodobieństwo toksycznego działania
• Produktów zawierających alkohol benzylowy nie należy podawać małym dzieciom w wieku poniżej 3 lat dłużej niż przez 1 tydzień ze względu na ryzyko kumulacji
• Przy konieczności zastosowania produktu zawierającego alkohol benzylowy należy wziąć pod uwagę łączne dzienne obciążenie metaboliczne tą substancją ze wszystkich źródeł, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, jak również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią

²⁴

Jeśli cytarabina jest podawana w dużych dawkach lub dokanałowo, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań.²⁵

Zawartość sodu

Produkt CYTOSAR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.²⁶