Właściwości farmakokinetyczne leku Cyclo-Progynova

Cyclo-Progynova to złożony produkt leczniczy zawierający dwa składniki aktywne: walerianian estradiolu (obecny w białych tabletkach w dawce 2 mg oraz w jasnobrązowych tabletkach w dawce 2 mg) oraz norgestrel (występujący tylko w jasnobrązowych tabletkach w dawce 0,5 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych.¹

Walerianian estradiolu – profil farmakokinetyczny

Wchłanianie

Walerianian estradiolu charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W trakcie procesu absorpcji oraz podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, ester steroidowy ulega hydrolizie do estradiolu i kwasu walerianowego. Równolegle estradiol podlega intensywnym przemianom metabolicznym do estronu, estriolu oraz siarczanu estronu. Istotnym jest fakt, że biodostępność estradiolu po doustnym podaniu walerianianu estradiolu wynosi jedynie około 3%. Warto podkreślić, że spożywane pokarmy nie wpływają na biodostępność estradiolu.²

Dystrybucja

Po podaniu leku, maksymalne stężenie estradiolu w osoczu osiąga wartość około 30 pg/ml, co następuje zwykle po 4-9 godzinach od momentu przyjęcia tabletki. W ciągu doby stężenie to obniża się do około 15 pg/ml. W osoczu estradiol wiąże się z dwoma głównymi typami białek transportowych: albuminami oraz globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Wiązanie estradiolu z SHBG jest mniej efektywne w porównaniu do wiązania lewonorgestrelu. Frakcja wolnego (niezwiązanego) estradiolu w surowicy stanowi około 1-1,5% całkowitego stężenia, natomiast 30-40% estradiolu związane jest z SHBG.³

Metabolizm

Po egzogennym podaniu walerianianu estradiolu, następuje hydroliza estru, a uwolniony estradiol podlega przemianom metabolicznym zgodnie ze szlakiem biotransformacji endogennego estradiolu. Głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm estradiolu jest wątroba, jednakże procesy metaboliczne zachodzą również w innych tkankach, takich jak: jelito, nerki, mięśnie szkieletowe oraz narządy docelowe. W wyniku tych procesów powstają metabolity o mniejszej aktywności estrogenowej lub całkowicie jej pozbawione, w tym: estron, estriol, estrogeny katecholowe oraz ich pochodne sprzężone z siarczanami i glukuronidami.⁴

Eliminacja

Całkowity klirens estradiolu w osoczu po pojedynczym podaniu dożylnym charakteryzuje się znaczną zmiennością międzyosobniczą i wynosi 10-30 ml/min/kg. Część metabolitów estradiolu jest wydzielana z żółcią i podlega tzw. krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Ostatecznie większość metabolitów estradiolu jest wydalana z moczem w postaci siarczanów i glukuronidów.⁵

Stan stacjonarny

W przypadku wielokrotnego podania leku, stężenie estradiolu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż po pojedynczej dawce. W stanie stacjonarnym stężenie estradiolu waha się między 30 pg/ml (stężenie minimalne) a 60 pg/ml (stężenie maksymalne). Estron, będący mniej aktywnym metabolitem estrogenowym, osiąga 8-krotnie wyższe stężenie w surowicy, natomiast siarczan estronu osiąga stężenie około 150 razy wyższe niż estradiol. Po zakończeniu terapii produktem Cyclo-Progynova, powrót do wyjściowych wartości stężeń estradiolu i estronu następuje w ciągu 2-3 dni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w poziomie estrogenu pomiędzy fazą leczenia samym walerianianem estradiolu a fazą terapii skojarzonej z norgestrelem.⁶

Norgestrel – profil farmakokinetyczny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym norgestrel jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Należy podkreślić, że norgestrel jest mieszaniną racemiczną, a substancją biologicznie aktywną jest lewonorgestrel, który stanowi około połowę dawki norgestrelu i charakteryzuje się całkowitą biodostępnością z racematu.⁷

Dystrybucja

Maksymalne stężenie lewonorgestrelu w osoczu wynosi średnio 7-8 ng/ml i jest osiągane w ciągu 1-1,5 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki produktu Cyclo-Progynova. Następnie stężenie lewonorgestrelu w osoczu maleje dwufazowo ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 27 godzin, osiągając minimalne stężenie około 1 ng/ml po 24 godzinach od podania dawki.⁸

Lewonorgestrel wiąże się w osoczu z albuminami oraz SHBG. Jedynie około 1-1,5% całkowitego stężenia lewonorgestrelu w osoczu występuje w postaci wolnej. Stosunek pomiędzy frakcją wolną lewonorgestrelu a związaną z albuminami i SHBG jest silnie zależny od stężenia SHBG w osoczu. Indukcja białek wiążących powoduje wzrost frakcji związanej z SHBG, przy jednoczesnym obniżeniu frakcji wolnej i związanej z albuminami.⁹

W trakcie cyklu leczenia produktem Cyclo-Progynova obserwuje się charakterystyczne zmiany w stężeniu SHBG. Na zakończenie fazy leczenia samym estrogenem, stężenie SHBG w osoczu osiąga najwyższy poziom, który następnie obniża się do wartości minimalnej pod koniec fazy złożonej. W rezultacie, około 1% całkowitego stężenia lewonorgestrelu występuje w postaci wolnej na początku fazy złożonej, natomiast na końcu tej fazy frakcja wolna stanowi około 1,5%. Frakcje lewonorgestrelu związane z SHBG wynoszą odpowiednio około 70% i 65%.¹⁰

Metabolizm

Norgestrel podlega intensywnym procesom metabolicznym. Najważniejsze szlaki metaboliczne substancji czynnej lewonorgestrelu (LNG) obejmują:

• redukcję grupy Δ4-3-okso – proces polegający na przekształceniu struktury steroidowej cząsteczki¹¹
• hydroksylację w pozycjach 2α, 1β i 16β – prowadzącą do powstania bardziej polarnych pochodnych¹²
• reakcje sprzęgania – powodujące powstanie metabolitów rozpuszczalnych w wodzie¹³

CYP3A4 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie oksydacyjnym lewonorgestrelu. Badania in vitro sugerują, że reakcje biotransformacji, w których pośredniczy CYP, mają mniejsze znaczenie dla lewonorgestrelu w porównaniu z reakcjami redukcji i sprzęgania. Nie zidentyfikowano farmakologicznie czynnych metabolitów lewonorgestrelu.¹⁴

Eliminacja

Całkowity klirens metaboliczny lewonorgestrelu wynosi 1 ml/min/kg. Metabolity norgestrelu są wydalane z moczem i żółcią w stosunkowo równych proporcjach, z okresem półtrwania wynoszącym około 1 dzień.¹⁵

Stan stacjonarny

Biorąc pod uwagę okres półtrwania lewonorgestrelu w fazie eliminacji z osocza, wynoszący około 24 godziny, można oczekiwać kumulacji substancji czynnej w osoczu przy wielokrotnym podaniu. W rzeczywistości po wielokrotnym podaniu preparatu obserwuje się podwyższenie stężenia lewonorgestrelu do wartości 1 ng/ml. Jednakże, równoczesna zmiana zdolności wiązania białek podczas leczenia (spadek stężenia SHBG) sprawia, że pole pod krzywą zależności stężenia lewonorgestrelu od czasu nie różni się znacząco między początkiem a końcem 10-dniowej fazy leczenia skojarzeniem estrogenu z progestagenem. W efekcie przy wielokrotnym podawaniu produktu Cyclo-Progynova nie dochodzi do kumulacji lewonorgestrelu w osoczu krwi.¹⁶