Właściwości farmakodynamiczne
Crosuvo 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest lekiem o wybiórczym i kompetycyjnym mechanizmie hamowania enzymu reduktazy HMG-CoA, który jest kluczowym elementem ograniczającym szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu – prekursora cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, która jest głównym narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Jej działanie polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo, lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w organizmie.²

Efekty farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne rozuwastatyny charakteryzuje się kompleksowym wpływem na profil lipidowy. Lek powoduje:

• Zmniejszenie stężenia zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu
• Obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego
• Redukcję stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Rozuwastatyna wpływa również korzystnie na współczynniki aterogenne, zmniejszając wartości LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Reakcja na dawkę leku

Powyższa tabela przedstawia reakcję na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych).⁴

Dynamika efektu terapeutycznego

Działanie lecznicze rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem i długotrwałym utrzymywaniem się efektu:

• Efekt terapeutyczny jest osiągany już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni
• Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Badania kliniczne potwierdziły, że rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Efektywność leczenia nie zależy od rasy, płci, wieku, ani od występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁶

Wyniki badań klinicznych fazy III wykazały dużą skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Crosuvo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, stosując wymuszone zwiększanie dawki. Wszystkie dawki rozuwastatyny wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz przyczyniły się do osiągnięcia przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (<3 mmol/L), które jest celem terapii wg zaleceń EAS, osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Crosuvo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki rozuwastatyny korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (8

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Terapia skojarzona

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Wpływ na miażdżycę naczyniową

Badanie METEOR (ang. Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, które objęło 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham) i subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness). W badaniu stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.

Wyniki wykazały, że rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo. Należy zauważyć, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Crosuvo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/1 (154 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p11

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

Badanie JUPITER (ang. Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników (mężczyzn ≥50 lat i kobiet ≥60 lat). Badanie prowadzono średnio przez 2 lata, a uczestnicy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901).

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).

Podobnie, analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% wykazała statystycznie znaczące (p = 0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność również pozostała niezmieniona (p=0,076).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p = 0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076).”>12}

Bezpieczeństwo stosowania

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo należały:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną została potwierdzona w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, które składało się z 12-tygodniowej fazy (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) z następującą po nim 40-tygodniową, otwartą fazą zwiększania dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt).

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki). W początkowej fazie badania pacjenci otrzymywali 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera znajdowało się odpowiednio: 17% w II fazie, 18% w III fazie, 40% w IV fazie i 25% w V fazie.¹⁴

Wyniki badania wykazały znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo:

• O 38,3% w grupie otrzymującej 5 mg rozuwastatyny
• O 44,6% w grupie otrzymującej 10 mg rozuwastatyny
• O 50,0% w grupie otrzymującej 20 mg rozuwastatyny
• Dla porównania – zmiana o 0,7% w grupie placebo

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.¹⁵

Ważnym aspektem bezpieczeństwa stosowania był brak wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI i dojrzałość płciową po 52 tygodniach leczenia w ramach badania.¹⁶

Długoterminowe efekty terapii rozuwastatyną u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego z dostosowywaniem dawki, które objęło 198 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt). Po 24 miesiącach leczenia średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu względem wartości wyjściowych wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; po 24 miesiącach: 133 mg/dl).

Redukcja LDL-C w poszczególnych grupach wiekowych wyniosła:

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; po 24 miesiącach: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na polepszenie profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.<sup data-drug="Crosuvo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat. […] Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 17

Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową po 24 miesiącach leczenia.¹⁸

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Efektywność rozuwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży oceniana była w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Badanie objęło 14 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę lub placebo. Badanie składało się z kilku faz:

1. 4-tygodniowej czynnej fazy wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
2. Fazy cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
3. 12-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.¹⁹

Wyniki badania wykazały, że po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg nastąpiło statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024). Stwierdzono także zmniejszenie stężenia TG, zmniejszenie stosunku LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1.²⁰

Efekt terapeutyczny utrzymywał się podczas kontynuacji leczenia. U 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, zmniejszenie stężenia LDL-C utrzymywało się w zakresie od -12,1% do -21,3%. U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia cholesterolu (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.²¹

Podobne wyniki zaobserwowano u 7 pacjentów (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg uzyskano procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych, które były spójne z obserwowanymi w poprzednim badaniu.²²

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.²³