Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla pantoprazolu (substancji czynnej leku Controloc 20) dostarczają kompleksowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Konwencjonalne badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem pantoprazolu.¹

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości prowadzonych na szczurach wykazano występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo w jednym z badań zaobserwowano przypadki brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku szczurów.²

Mechanizm powstawania rakowiaków żołądka wywołanych przez podstawione benzoimidazole (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany. Stwierdzono, że jest to reakcja wtórna wynikająca ze znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy krwi, które występują u szczurów podczas długotrwałego podawania pantoprazolu w dużych dawkach.³

W dwuletnich badaniach na gryzoniach zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania guzów wątroby u szczurów oraz samic myszy. Zjawisko to zostało wyjaśnione jako efekt zależny od wysokiej szybkości metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.⁴

U szczurów otrzymujących bardzo wysokie dawki pantoprazolu (200 mg/kg masy ciała) zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Występowanie tych nowotworów związane jest ze zmianami rozkładu tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Ze względu na znacznie niższe dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, nie oczekuje się wystąpienia działań niepożądanych dotyczących gruczołu tarczowego.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W specjalistycznym badaniu wpływu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, które miało na celu ocenę rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa. Objawiały się one jako:⁶

• Zwiększona śmiertelność
• Niższa średnia masa ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Powyższe efekty obserwowano przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Po zakończeniu fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do normalizacji.⁷

Istotne jest, że zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie w przypadku młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co odpowiada szacunkowo niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie zostało jednoznacznie określone.⁸

Wcześniejsze badanie u szczurów w okresie okołoporodowym, z podawaniem nieznacznie mniejszych dawek, nie wykazało żadnych działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała, w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg masy ciała zastosowanej w późniejszym badaniu.⁹

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie stwierdzono działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe płodu).¹⁰

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania u szczurów dotyczące przenikania pantoprazolu przez barierę łożyskową wykazały zwiększone przenikanie substancji do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W wyniku tego stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem.¹¹