Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Contix ZRD

Kompleksowe badania przedkliniczne pantoprazolu (substancji czynnej preparatu Contix ZRD) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na szczurach zaobserwowano pewne zmiany nowotworowe. Odnotowano występowanie nowotworów neuroendokrynnych oraz, w jednym z badań, brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w części wpustowej żołądka.²

Mechanizm powstawania rakowiaków żołądka pod wpływem podstawionych benzoimidazoli (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany. Ustalono, że jest to reakcja wtórna, wynikająca ze znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy krwi szczurów podczas długotrwałego podawania pantoprazolu w dużych dawkach.³

Dwuletnie badania na gryzoniach wykazały również zwiększoną częstość występowania guzów wątroby u szczurów (tylko w jednym badaniu) oraz u samic myszy. Zjawisko to tłumaczono dużą szybkością metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.⁴

Wpływ na tarczycę

W dwuletnim badaniu z zastosowaniem dużych dawek pantoprazolu (200 mg/kg masy ciała) u szczurów zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Zmiany te są związane z zaburzeniami rozkładu tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Ze względu na stosowanie znacznie mniejszych dawek terapeutycznych u ludzi, nie oczekuje się niepożądanego wpływu na gruczoł tarczowy.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu pantoprazolu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, koncentrujące się na ocenie rozwoju kości, wykazały oznaki toksyczności u potomstwa, takie jak:⁶

• Zwiększoną śmiertelność
• Mniejszą średnią masę ciała
• Mniejszy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Efekty te obserwowano przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Po zakończeniu fazy rekonwalescencji bez podawania leku, parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masa ciała wykazywała tendencję do normalizacji.⁷

Należy zaznaczyć, że zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co odpowiada wiekiem niemowlętom do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie zostało jednoznacznie określone.⁸

Wcześniejsze badanie u szczurów w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieznacznie mniejszych dawek (3 mg/kg masy ciała) w porównaniu do małej dawki (5 mg/kg masy ciała) użytej w późniejszym badaniu, nie wykazało żadnych działań niepożądanych.⁹

Wpływ na płodność i działanie teratogenne

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani działania teratogennego.¹⁰

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania przeprowadzone na szczurach, dotyczące przenikania pantoprazolu przez barierę łożyskową, wykazały zwiększone przenikanie leku do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W konsekwencji stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem.¹¹