Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Contix 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pantoprazolu

Pantoprazol, jako substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Contix (40 mg, tabletki dojelitowe), został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące tych badań i ich wyników, istotne dla praktyki klinicznej.¹

Konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego

Przeprowadzone standardowe badania farmakologiczne skupiające się na bezpieczeństwie stosowania pantoprazolu, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

Badania rakotwórczości długoterminowej

W dwuletnich badaniach oceniających potencjał rakotwórczy pantoprazolu u szczurów zaobserwowano występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo u tych zwierząt stwierdzono obecność brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku.³

Mechanizm prowadzący do powstania rakowiaków żołądka pod wpływem podstawionych benzoimidazoli (do których należy pantoprazol) został dokładnie wyjaśniony. Udowodniono, że jest to reakcja wtórna do znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy krwi, występujących u szczurów podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami.⁴

W trakcie dwuletnich badań zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania guzów wątroby u szczurów oraz samic myszy. Zjawisko to wyjaśniono w oparciu o dużą szybkość metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.⁵

Wpływ na gruczoł tarczowy

U szczurów otrzymujących największe dawki pantoprazolu (200 mg/kg masy ciała) zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Występowanie tych nowotworów wiąże się ze zmianami rozkładu tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Ponieważ dawki terapeutyczne stosowane u ludzi są małe, nie przewiduje się żadnych działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniu wpływu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, przeprowadzonym w celu oceny rozwoju kości, obserwowano następujące oznaki toksyczności u potomstwa:⁷

• Zwiększona śmiertelność – obserwowana szczególnie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co szacunkowo odpowiada wiekiem niemowlętom do 2 lat
• Niższa średnia masa ciała – w porównaniu do zwierząt kontrolnych
• Niższy średni przyrost masy ciała – w stosunku do grup kontrolnych
• Zmniejszony wzrost kości – stwierdzony podczas analizy morfologicznej

Efekty te obserwowano przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Co istotne, pod koniec fazy rekonwalescencji (po zakończeniu podawania leku) parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do normalizacji.⁸

Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie w przypadku młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), które szacunkowo odpowiadają wiekiem niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie jest jednoznacznie określone.⁹

Należy podkreślić, że wcześniejsze badanie na szczurach w okresie około-porodowym, z podawaniem nieznacznie mniejszych dawek, nie wykazało żadnych działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg masy ciała zastosowanej w późniejszym badaniu.¹⁰

Teratogenność i wpływ na płodność

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie stwierdzono jego działania teratogennego.¹¹

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania przeprowadzone na szczurach dotyczące przenikania pantoprazolu przez barierę łożyskową wykazały jego zwiększone przenikanie do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W konsekwencji stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem.¹²