Właściwości farmakodynamiczne

Bisoprolol fumaranu, substancja czynna leku Conaret, należy do grupy farmakoterapeutycznej wybiórczych beta-adrenolityków, oznaczonej kodem ATC: C07AB07. Charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jego zastosowanie kliniczne w leczeniu różnych schorzeń układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Bisoprolol to wysoce wybiórczy beta1-adrenolityk, który nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Jego działanie farmakologiczne opiera się na selektywnym blokowaniu receptorów beta1-adrenergicznych, z jednoczesnym wykazywaniem małego powinowactwa do receptorów beta2-adrenergicznych znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta2-adrenergicznych związanych z regulacją metaboliczną.²

Ta wysoka selektywność wobec receptorów beta1-adrenergicznych powoduje, że bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2-adrenergicznych. Co istotne, selektywność działania na receptory beta1-adrenergiczne utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych, co zapewnia przewidywalność działania leku nawet przy zmianie dawkowania.³

Warto zaznaczyć, że bisoprolol nie wykazuje wyraźnego ujemnego działania inotropowego, co jest istotną cechą odróżniającą go od niektórych innych leków z grupy beta-adrenolityków.⁴

Parametry farmakodynamiczne

Po podaniu doustnym bisoprolol osiąga maksimum działania farmakodynamicznego po 3-4 godzinach. W przypadku terapii przeciwnadciśnieniowej, maksymalny efekt terapeutyczny jest na ogół obserwowany po 2 tygodniach regularnego stosowania leku.⁵

Efekty farmakodynamiczne w chorobie wieńcowej

W przypadku pacjentów z chorobą wieńcową bez towarzyszącej przewlekłej niewydolności serca, doraźne podanie bisoprololu prowadzi do:

• zmniejszenia częstości skurczów serca
• redukcji objętości wyrzutowej serca
• zmniejszenia pojemności minutowej
• obniżenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy

Podczas długotrwałej terapii bisoprololem obserwuje się stopniowe zmniejszenie początkowo podwyższonego oporu obwodowego. Ten mechanizm, wraz z hamowaniem aktywności reninowej osocza, jest uważany za jeden z głównych czynników odpowiedzialnych za działanie przeciwnadciśnieniowe beta-adrenolityków.⁶

Fundamentalny mechanizm działania bisoprololu polega na hamowaniu odpowiedzi na pobudzenie układu współczulnego poprzez blokowanie receptorów beta-adrenergicznych. Efekt ten prowadzi do zwolnienia czynności serca, zmniejszenia jego kurczliwości, a w konsekwencji do redukcji zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co ma szczególne znaczenie terapeutyczne u pacjentów z dławicą piersiową w przebiegu choroby wieńcowej.⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca

Skuteczność i bezpieczeństwo bisoprololu w leczeniu stabilnej przewlekłej niewydolności serca zostały dobrze udokumentowane w badaniach klinicznych, wśród których kluczową rolę odegrało badanie CIBIS II.⁸

Badanie CIBIS II

W badaniu CIBIS II uczestniczyło łącznie 2647 pacjentów ze stabilną objawową niewydolnością serca. Charakterystyka badanej populacji przedstawiała się następująco:

• 83% pacjentów (n=2202) z niewydolnością serca klasy III wg NYHA
• 17% pacjentów (n=445) z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA
• Wszyscy pacjenci mieli frakcję wyrzutową < 35% określoną w badaniu echokardiograficznym

Wyniki badania CIBIS II wykazały istotne korzyści kliniczne ze stosowania bisoprololu w porównaniu do placebo:<sup data-drug="Conaret" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania CIBIS II włączono ogółem 2647 pacjentów. 83% pacjentów (n=2202) miało niewydolność serca klasy III wg NYHA, a 17% (n=445) klasy IV wg NYHA. Wszyscy pacjenci mieli stabilną objawową niewydolność serca (frakcja wyrzutowa określona w echokardiografii 9

Oprócz wyżej wymienionych korzyści zaobserwowano także istotną poprawę stanu klinicznego pacjentów, ocenianego według klasyfikacji NYHA.¹⁰

W okresie włączania bisoprololu do terapii i zwiększania dawki odnotowano przypadki hospitalizacji z powodu:

• bradykardii (0,53% pacjentów)
• niedociśnienia (0,23% pacjentów)
• ostrej dekompensacji niewydolności serca (4,97% pacjentów)

Częstość hospitalizacji w grupie otrzymującej bisoprolol nie była większa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74% dla wymienionych wyżej przyczyn). W całym badaniu odnotowano 20 przypadków udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności w grupie leczonej bisoprololem, w porównaniu do 15 takich przypadków w grupie placebo.¹¹

Badanie CIBIS III

Drugie istotne badanie, CIBIS III, objęło 1010 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (CHF, klasa II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorami ACE, lekami beta-adrenolitycznymi lub antagonistami receptora angiotensyny.¹²

W badaniu zastosowano następujący schemat leczenia:

• Pacjenci otrzymywali bisoprolol w skojarzeniu z enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy
• Przed terapią skojarzoną pacjenci otrzymywali przez 6 miesięcy leczenie początkowe tylko bisoprololem lub tylko enalaprylem

Wyniki badania CIBIS III wskazują na tendencję do częstszego występowania zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca podczas stosowania bisoprololu w początkowym 6-miesięcznym okresie leczenia. Analiza zgodnie z protokołem badania nie wykazała równorzędności podawania bisoprololu w leczeniu początkowym w porównaniu do początkowego leczenia enalaprylem.¹³

Pomimo to, obie metody rozpoczynania leczenia CHF charakteryzowała podobna częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon i hospitalizację na zakończenie badania:

• 32,4% w grupie wstępnego leczenia bisoprololem
• 33,1% w grupie wstępnego leczenia enalaprylem

Co istotne, badanie CIBIS III potwierdziło, że bisoprolol może być bezpiecznie stosowany również u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.¹⁴