Właściwości farmakokinetyczne leku Cilostop

Cilostop zawierający cylostazol w dawce 100 mg wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jego działanie terapeutyczne oraz wymagania dotyczące dawkowania. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji czynnej, które zostały dokładnie zbadane u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych.¹

Farmakokinetyka ogólna i stan stacjonarny

Po wielokrotnym podaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągany jest relatywnie szybko – w ciągu 4 dni. Obserwuje się nieproporcjonalny wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) cylostazolu i jego głównych metabolitów w stosunku do zwiększania dawki. Natomiast pole pod krzywą stężenia (AUC) zarówno cylostazolu, jak i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki.²

Okres półtrwania i metabolity aktywne

Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Cylostazol podlega intensywnym procesom metabolicznym, w wyniku których powstają dwa główne metabolity:³

• Dehydrocylostazol – metabolit o aktywności 4-7 razy silniejszej w zakresie przeciwdziałania agregacji płytek niż związek macierzysty
• 4′-trans-hydroksycylostazol – metabolit o aktywności stanowiącej około jedną piątą aktywności związku macierzystego

Oba metabolity charakteryzują się podobnymi okresami półtrwania jak związek macierzysty. Stężenia tych metabolitów w osoczu krwi (mierzone w oparciu o AUC) wynoszą odpowiednio około 41% (dehydrocylostazol) i 12% (4′-trans-hydroksycylostazol) stężeń cylostazolu.⁴

Metabolizm

Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez procesy metaboliczne, które zachodzą przy udziale enzymów wątrobowych. Główne izoenzymy cytochromu P-450 zaangażowane w metabolizm cylostazolu to:⁵

• CYP3A4 – odgrywa dominującą rolę
• CYP2C19 – uczestniczy w mniejszym stopniu
• CYP1A2 – zaangażowany w najmniejszym stopniu

Brak dowodów wskazujących, że cylostazol indukuje wątrobowe enzymy mikrosomalne, co minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych związanych z indukcją enzymatyczną.⁶

Drogi wydalania

Cylostazol podlega intensywnemu metabolizmowi, a następnie wydalaniu metabolitów. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (74% dawki), a pozostała część przez przewód pokarmowy (z kałem). Warto podkreślić, że w moczu nie wykrywa się niezmienionego cylostazolu, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4′-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała ilość jest wydalana w formie innych metabolitów, przy czym żaden z nich pojedynczo nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości.⁷

Wiązanie z białkami osocza

Cylostazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami, na poziomie 95-98%. Jego metabolity również wykazują zdolność wiązania z białkami, przy czym:⁸

• Dehydrocylostazol – wiąże się z białkami w 97,4%
• 4′-trans-hydroksycylostazol – wiąże się z białkami w 66%

Wpływ czynników demograficznych na farmakokinetykę

Badania wykazały, że wiek i płeć nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. Jest to ważna informacja kliniczna, wskazująca na brak konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych.⁹

Farmakokinetyka w niewydolności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyczne w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek:¹⁰

Te znaczące zmiany w profilu farmakokinetycznym stanowią podstawę przeciwwskazania do stosowania produktu Cilostop u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 25 ml/min.¹¹

Farmakokinetyka w niewydolności wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Z uwagi na fakt, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹²