Właściwości farmakodynamiczne leku Cilostop (cylostazol 100 mg)

Cilostop zawiera jako substancję czynną cylostazol, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, będący inhibitorem agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC23). Lek ten wywiera kompleksowe działanie na układ naczyniowy i płytki krwi, co przekłada się na jego skuteczność terapeutyczną u pacjentów z chromaniem przestankowym.¹

Skuteczność kliniczna w leczeniu chromania przestankowego

Skuteczność kliniczna cylostazolu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Na podstawie danych uzyskanych z 9 badań z kontrolą placebo (obejmujących 1634 pacjentów otrzymujących cylostazol) wykazano istotną poprawę zdolności wysiłkowej pacjentów. Efektywność terapii oceniano poprzez pomiar dwóch kluczowych parametrów:

• Bezwzględny dystans chromania (ACD – absolute claudication distance) – oznaczający maksymalny odcinek marszu, jaki pacjent jest w stanie pokonać
• Początkowy dystans chromania (ICD – initial claudication distance) – odległość, którą pacjent może przejść bez wystąpienia bólu

Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg stosowany dwa razy na dobę wykazał znaczącą poprawę kliniczną. Średnia wartość ACD zwiększyła się w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, natomiast średni przyrost wartości ICD wahał się od 47,3 do 93,6 metra.²

Metaanaliza oparta na ważonej różnicy średnich z tych 9 badań potwierdziła znaczącą bezwzględną ogólną poprawę od początku badania o 42 metry w zakresie maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg podawanego dwa razy na dobę w porównaniu z placebo. Ta poprawa odpowiada względnemu wzrostowi o 100% w stosunku do placebo. Warto zaznaczyć, że skuteczność cylostazolu wydawała się być nieco mniejsza u chorych na cukrzycę w porównaniu z pacjentami bez tej choroby.³

Działanie naczyniowe

W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono, że cylostazol wykazuje działanie rozszerzające naczynia. Efekt ten został potwierdzony w niewielkich badaniach u ludzi, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej. Ponadto, cylostazol hamuje in vitro proliferację komórek mięśni gładkich zarówno u szczurów, jak i u ludzi, a także hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i czynnika płytkowego 4 (PF-4) w płytkach krwi ludzkiej.⁴

Wpływ na agregację płytek krwi

Zarówno badania na zwierzętach, jak i badania na ludziach (przeprowadzane in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol wywołuje odwracalne hamowanie agregacji płytek krwi. Działanie to charakteryzuje się wysoką skutecznością w odniesieniu do różnorodnych czynników wywołujących agregację, takich jak:

• naprężenie ścinające
• kwas arachidonowy
• kolagen
• adenozynodifosforan (ADP)
• adrenalina

U ludzi hamowanie agregacji płytek utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie prawidłowej agregacji następuje w ciągu 48-96 godzin. Co istotne, nie obserwuje się nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia” po odstawieniu leku.⁵

Wpływ na profil lipidowy

Cylostazol wykazuje korzystny wpływ na lipidy w krążącym osoczu krwi. W badaniach u pacjentów otrzymujących cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni, w porównaniu z placebo, odnotowano:

• zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 0,33 mmol/l (15%)
• zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%)

Te zmiany mogą dodatkowo przyczyniać się do korzystnego profilu działania leku w terapii chorób naczyń obwodowych.⁶

Bezpieczeństwo długoterminowe

Bezpieczeństwo długoterminowego stosowania cylostazolu zostało ocenione w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy IV z kontrolą placebo. Badanie to koncentrowało się szczególnie na ocenie śmiertelności i bezpieczeństwa stosowania leku. Uczestniczyło w nim 1439 chorych z chromaniem przestankowym bez niewydolności serca, którzy otrzymywali cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat. Na podstawie 36-miesięcznego wskaźnika zdarzeń Kaplana-Meiera dla zgonów, przy medianie czasu stosowania badanego leku wynoszącej 18 miesięcy, stwierdzono:

• wskaźnik śmiertelności dla cylostazolu: 5,6% (95% przedział ufności 2,8% do 8,4%)
• wskaźnik śmiertelności dla placebo: 6,8% (95% przedział ufności 1,9% do 11,5%)

Wyniki tego badania wykazały, że długotrwałe leczenie cylostazolem nie budzi wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania leku.⁷

Podsumowanie mechanizmu działania

Cilostop (cylostazol) działa poprzez złożony mechanizm, który obejmuje:

1. Rozszerzenie naczyń krwionośnych – co prowadzi do poprawy przepływu krwi, szczególnie w obrębie kończyn dolnych u pacjentów z chromaniem przestankowym
2. Hamowanie agregacji płytek krwi – działając na szereg czynników wywołujących agregację, co zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów
3. Hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich – co może wpływać korzystnie na długoterminowe utrzymanie drożności naczyń
4. Modulację profilu lipidowego – poprzez obniżenie stężenia trójglicerydów i podwyższenie stężenia HDL

Te mechanizmy działania skutkują obiektywną i subiektywną poprawą stanu pacjentów z chromaniem przestankowym, wyrażającą się przede wszystkim wydłużeniem dystansu marszu, zarówno do pojawienia się bólu (ICD), jak i maksymalnego dystansu możliwego do pokonania (ACD).⁸