Właściwości farmakokinetyczne
Cezarius 750 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który cechuje się wysoką rozpuszczalnością i zdolnością do przenikania przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. W trakcie terapii nie obserwuje się zmian klirensu leku przy długotrwałym stosowaniu. Nie wykazano istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Parametry farmakokinetyczne są zbliżone zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Istotną zaletą lewetyracetamu jest możliwość przewidywania stężenia leku w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, co wynika z całkowitego wchłaniania i liniowości procesu. Dzięki temu nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Zaobserwowano również znaczącą korelację między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i osoczu (stosunek stężeń waha się od 1 do 1,7 dla postaci tabletkowej oraz po 4 godzinach od podania dla roztworu doustnego).²

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie z całkowitą biodostępnością sięgającą niemal 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,3 godziny od momentu przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach stosowania leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po jednorazowym podaniu dawki 1000 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi zwykle 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym podawaniu tej samej dawki dwa razy na dobę Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania leku nie zależy od wielkości dawki ani obecności pokarmu.³

Dystrybucja

Nie ma szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do poszczególnych tkanek u ludzi. Istotną cechą zarówno samego lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu, jest niski stopień wiązania z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu mieści się w zakresie 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Cezarius" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (obejmujący 24% dawki) polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej, prowadzącej do powstania metabolitu ucb L057, który nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Proces ten zachodzi w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi, i nie jest zależny od wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁵

Zidentyfikowano również dwa inne, mniej istotne szlaki metaboliczne: hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) oraz otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu.⁶

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Lewetyracetam nie wpływa również na glukuronidację kwasu walproinowego in vitro.⁷

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wywiera niewielki wpływ lub nie wpływa wcale na aktywność CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1, natomiast powoduje łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy spodziewać się istotnej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem jest niskie.⁸

Wydalanie

Średni okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania czy po wielokrotnym podawaniu. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.⁹

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie i stanowi tylko około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast dla ucb L057 jest to 4,2 ml/min/kg masy ciała. Wskazuje to, że lewetyracetam jest wydalany głównie przez filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit podlega dodatkowo aktywnemu wydzielaniu kanalikowemu, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu wydłuża się o około 40% (10-11 godzin). Zmiana ta jest związana ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej grupie wiekowej.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens lewetyracetamu i jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o klirens kreatyniny.¹³

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi około 25 godzin między dializami oraz około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 51% lewetyracetamu.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku był zmniejszony o ponad 50%, co wynikało z towarzyszącej zaburzonej czynności nerek.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci

Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu wykazuje zależność od wieku, co należy uwzględnić przy dobieraniu dawkowania u pacjentów pediatrycznych.

Dzieci (4-12 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg) dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest o około 30% wyższy niż u dorosłych z padaczką.¹⁶

Po wielokrotnym podaniu lewetyracetamu (20-60 mg/kg/dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lek jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu pojawia się od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalny wzrost stężenia maksymalnego i pola pod krzywą stężenie-czas w zależności od dawki. Okres półtrwania eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁷

Niemowlęta i młodsze dzieci (1 miesiąc-4 lata)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg) roztworu doustnego (100 mg/ml) dzieciom z padaczką w wieku 1 miesiąc-4 lata, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały krótszy okres półtrwania (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) oraz szybszy pozorny klirens (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu z dorosłymi (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁸

Analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzone u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazały, że masa ciała ma istotny wpływ na pozorny klirens (klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Również wiek wpływa na te parametry, szczególnie u młodszych dzieci. Efekt ten zmniejsza się wraz z wiekiem i staje się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁹

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²⁰

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych lewetyracetamu