Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu CEZARIUS, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat wyników tych badań, które dostarczają istotnych danych dla personelu medycznego odnośnie do profilu bezpieczeństwa leku przed zastosowaniem u pacjentów.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Standardowe badania niekliniczne obejmujące ocenę farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania lewetyracetamu u ludzi. Profil bezpieczeństwa leku w tych badaniach był zadowalający, co potwierdza jego przydatność w terapii.²

Zmiany wątrobowe w badaniach na gryzoniach

Badania na szczurach, i w mniejszym stopniu na myszach, przy ekspozycji zbliżonej do tej stosowanej u ludzi, ujawniły zmiany w wątrobie, których nie obserwowano w badaniach klinicznych. Zmiany te miały charakter adaptacyjny i obejmowały:³

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Te adaptacyjne zmiany w wątrobie mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne, chociaż nie zostały zaobserwowane podczas badań z udziałem ludzi.⁴

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania na szczurach nie wykazały negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne zarówno u rodziców, jak i w pokoleniu F1, nawet przy zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała/dobę. Ta dawka stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m².⁵

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) u szczurów, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała/dobę. Przy najwyższej dawce 3600 mg/kg mc./dobę zaobserwowano:⁶

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Nie zaobserwowano jednak wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Poziom dawki, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosił 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²) oraz 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.⁷

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała:⁸

• Istotną toksyczność dla ciężarnych samic
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i układu szkieletowego

Wartość NOAEL dla samic wynosiła <200 mg/kg mc./dobę, a dla płodów 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁹

Rozwój około- i poporodowy

W badaniu rozwoju około- i poporodowego u szczurów zastosowano dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wartość NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1 do czasu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka ta stanowi 6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Badania na noworodkach i młodych zwierzętach

Badania przeprowadzone na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie wykazały działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²). Wyniki te wskazują na dobry profil bezpieczeństwa lewetyracetamu u młodych osobników.¹¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Kompleksowe badania przedkliniczne lewetyracetamu, substancji czynnej preparatu CEZARIUS, potwierdzają jego korzystny profil bezpieczeństwa. Nie stwierdzono istotnych zagrożeń związanych z genotoksycznością czy rakotwórczością. Zmiany wątrobowe obserwowane u gryzoni miały charakter adaptacyjny. Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały jedynie niewielkie efekty przy bardzo wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹²