Właściwości farmakodynamiczne leku Cezarius

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Cezarius, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Chemicznie jest to pochodna pirolidonu, dokładnie S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, która nie wykazuje strukturalnego pokrewieństwa z żadną z dotychczas stosowanych substancji przeciwpadaczkowych. ¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany i wydaje się odmienny od sposobu działania obecnie dostępnych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórek ani na prawidłowe procesy neurotransmisji. ²

Badania laboratoryjne in vitro wykazały kilka specyficznych oddziaływań lewetyracetamu:

• Wpływ na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach – częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N oraz ograniczenie uwalniania jonów wapnia zgromadzonych wewnątrz komórek nerwowych
• Częściowe znoszenie hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny
• Wiązanie się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, zidentyfikowanym jako białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A)

Szczególnie istotna wydaje się interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A, które uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Zaobserwowano korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu oraz jego analogów do tego białka a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja z białkiem SV2A odgrywa kluczową rolę w przeciwpadaczkowym mechanizmie działania leku. ³

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje ochronne działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach padaczki, zarówno w napadach częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wywołując przy tym efektu drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny farmakologicznie. Szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego leku potwierdzono u ludzi zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udokumentowano w badaniach elektroencefalograficznych (EEG) oraz w ocenie odpowiedzi świetlnonapadowej na przerywane bodźce świetlne. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna lewetyracetamu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, które przeprowadzono dla różnych wskazań terapeutycznych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Badania u dorosłych pacjentów

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych oceniano w trzech badaniach porównawczych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Zastosowano dawki dobowe 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg podzielone na dwie dawki, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni. Analizując zbiorcze wyniki badań stwierdzono, że odsetek pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w stosunku do okresu wyjściowego podczas stosowania stałych dawek (12/14 tygodni leczenia), wynosił:

Wyniki wskazują na wyraźną zależność odpowiedzi od dawki, gdzie najwyższy odsetek odpowiedzi odnotowano przy dawce 3000 mg/dobę. ⁵

Badania u dzieci w wieku 4-16 lat

U dzieci w wieku od 4 do 16 lat skuteczność lewetyracetamu oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Redukcję częstości napadów częściowych o 50% lub więcej w porównaniu do okresu wyjściowego zaobserwowano u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 19,6%. W dłuższym okresie obserwacji odnotowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, natomiast brak napadów przez rok lub dłużej stwierdzono u 7,2% chorych. ⁶

Badania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 4 lat

Skuteczność lewetyracetamu u najmłodszych pacjentów (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów. W zależności od wieku stosowano następujące dawkowanie:

• Niemowlęta w wieku 1-6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Niemowlęta i dzieci w wieku 6 miesięcy – poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

We wszystkich przypadkach dawka dobowa była podawana w dwóch podzielonych dawkach. Głównym parametrem oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. W analizie uwzględniono 109 pacjentów, którzy mieli wykonane co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresie oceny.

Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem w porównaniu do 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W długoterminowej obserwacji u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów nie odnotowano napadów przez rok lub dłużej. ⁷

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką w badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym lewetyracetam z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Do badania zakwalifikowano 576 pacjentów z samoistnie występującymi napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej:

• Karbamazepinę CR: dawka 400-1200 mg/dobę
• Lewetyracetam: dawka 1000-3000 mg/dobę

Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. Głównym kryterium oceny skuteczności było utrzymanie się 6-miesięcznego okresu bez napadów, co osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2), co potwierdza równoważność (non-inferiority) lewetyracetamu względem karbamazepiny CR. Ponadto u ponad połowy pacjentów w obu grupach (56,6% dla lewetyracetamu i 58,5% dla karbamazepiny CR) napady ustąpiły na okres 12 miesięcy.

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). ⁸

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało pacjentów cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych, przy czym u większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej w porównaniu do okresu wyjściowego stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższej obserwacji całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych. ⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną, u których występowały napady typu PGTC w przebiegu różnych zespołów klinicznych, takich jak:

• Młodzieńcza padaczka miokloniczna
• Młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• Dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• Padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Redukcję częstości napadów PGTC o 50% lub więcej w porównaniu do wartości wyjściowych odnotowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 45,2%. W dłuższej obserwacji całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. ¹⁰