Właściwości farmakokinetyczne leku Celbic (celekoksyb)

Produkt leczniczy CELBIC zawiera celekoksyb w dawce 200 mg w postaci kapsułek twardych. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku, uwzględniając kluczowe procesy: wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację.¹

Wchłanianie

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga po około 2-3 godzinach od momentu podania. Przyjmowanie leku wraz z posiłkiem, szczególnie wysokotłuszczowym, wpływa na parametry farmakokinetyczne celekoksybu. Obecność pokarmu powoduje opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę, przez co czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wydłuża się do około 4 godzin. Dodatkowo pokarm zwiększa biodostępność celekoksybu o około 20%.²

Na uwagę zasługuje fakt, że u zdrowych dorosłych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wartość AUC) na celekoksyb nie zmieniała się w zależności od sposobu podania – zarówno przy przyjmowaniu w postaci nienaruszonej kapsułki, jak i po wysypaniu zawartości kapsułki na mus jabłkowy. W przypadku podania zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie zaobserwowano istotnych zmian w wartościach Cmax, Tmax ani T1/2 (okresie półtrwania).³

Dystrybucja

Celekoksyb wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza. W zakresie stężeń terapeutycznych wiązanie z białkami osocza wynosi około 97%. Warto podkreślić, że nie występuje preferencyjne wiązanie celekoksybu z erytrocytami.⁴

Metabolizm

Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P450 2C9 (CYP2C9). W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity celekoksybu, które są nieaktywne jako inhibitory COX-1 lub COX-2. Są to: pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy.⁵

Wpływ polimorfizmu genetycznego na metabolizm celekoksybu

Aktywność cytochromu P450 2C9 jest obniżona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, który prowadzi do zmniejszonej aktywności enzymów. Dotyczy to na przykład pacjentów z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniu farmakokinetyki celekoksybu, podawanego w dawce 200 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 lub CYP2C9*3/*3, wykazano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych.⁶

U ochotników z genotypem CYP2C9*3/*3 mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu w 7. dniu leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach z zastosowaniem dawki jednorazowej, w których uczestniczyło łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, wartość AUC0-24 po podaniu jednokrotnym była zwiększona około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.⁷

Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3–1,0%. Należy zachować ostrożność stosując celekoksyb u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się, na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9, upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9.⁸

Wpływ wieku, rasy i płci na farmakokinetykę

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. Natomiast u kobiet w podeszłym wieku (>65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>9}

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono średni wzrost wartości Cmax celekoksybu o 53%, a AUC o 26%. Wartości te u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio 41% i 146%.¹⁰

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.¹¹

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Celbic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 12

Eliminacja

Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm, co jest zgodne z przedstawionymi wyżej informacjami o metabolizmie za pośrednictwem CYP2C9. Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Warto zauważyć, że występują znaczące różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb, które mogą być nawet dziesięciokrotne.¹³

Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania produktu w fazie eliminacji (T1/2) wynosi 8-12 godzin. Stan stacjonarny w osoczu osiągany jest w ciągu 5 dni leczenia.¹⁴

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych