Właściwości farmakodynamiczne leku Celbic

Celekoksyb, substancja czynna leku Celbic, należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, a dokładniej do podgrupy koksybów (kod ATC: M01AH01). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jego zastosowanie kliniczne i profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Celekoksyb jest selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy typu 2 (COX-2), stosowanym doustnie w zakresie dawek terapeutycznych od 200 mg do 400 mg na dobę. Istotną cechą farmakodynamiczną celekoksybu jest to, że w dawkach terapeutycznych u zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1, co oceniano poprzez pomiar hamowania powstawania tromboksanu B2 (TxB2) w badaniach ex vivo.²

Rola cyklooksygenazy w organizmie

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie główne izoformy tego enzymu: COX-1 i COX-2. Izoforma COX-2 jest indukowana pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona przede wszystkim odpowiedzialna za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Poza udziałem w procesach zapalnych, COX-2 pełni ważne funkcje fizjologiczne, uczestnicząc w:³

• Owulacji
• Implantacji zarodka
• Zamknięciu przewodu tętniczego
• Regulacji czynności nerek
• Funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność tego enzymu w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, jednak nie ustalono jednoznacznie znaczenia tego zjawiska w procesie gojenia się wrzodu.⁴

Wpływ na agregację płytek krwi

Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między nieselektywnymi NLPZ (inhibitorami COX-1) a selektywnymi inhibitorami COX-2, takimi jak celekoksyb, może mieć istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują ogólnoustrojową (w tym również śródbłonkową) syntezę prostacyklin, nie wpływając jednocześnie na produkcję tromboksanu w płytkach krwi.⁵

Celekoksyb jest związkiem chemicznym z grupy pirazoli z dwoma grupami arylowymi. Pod względem strukturalnym jest podobny do innych nie-aminoarylowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), ale różni się od sulfonamidów aminoarylowych (takich jak sulfametoksazol i inne antybiotyki sulfonamidowe).⁶

Badania wykazały, że po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu można zaobserwować zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), nie stwierdzono wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania skuteczności klinicznej

Skuteczność celekoksybu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących pacjentów z różnymi schorzeniami reumatologicznymi:⁸

1. Choroba zwyrodnieniowa stawów – celekoksyb oceniano w leczeniu stanu zapalnego i bólu u około 4200 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego i biodrowego w badaniach z placebo oraz z aktywną grupą kontrolną, trwających do 12 tygodni.⁹
2. Reumatoidalne zapalenie stawów – skuteczność celekoksybu badano u około 2100 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w ramach badań z placebo i aktywną grupą kontrolną, trwających do 24 tygodni.¹⁰
3. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – skuteczność celekoksybu w łagodzeniu bólu, stanu zapalnego i poprawy sprawności ruchowej oceniano u 896 pacjentów w badaniach trwających do 12 tygodni.¹¹

W badaniach wykazano, że celekoksyb w dawce 200-400 mg łagodzi ból już w ciągu 24 godzin od podania. W przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, dawkowanie 100 mg dwa razy na dobę, 200 mg raz na dobę, 200 mg dwa razy na dobę oraz 400 mg raz na dobę prowadziło do znacznego złagodzenia bólu, zmniejszenia ogólnej aktywności choroby i poprawy sprawności ruchowej pacjentów.¹²

Bezpieczeństwo dla przewodu pokarmowego

Bezpieczeństwo celekoksybu dla przewodu pokarmowego było przedmiotem szczegółowych badań endoskopowych oraz dużych badań klinicznych:

1. Badania endoskopowe przewodu pokarmowego:

W 5 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą z udziałem około 4500 pacjentów bez wyjściowego owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego przeprowadzono planową endoskopię. Pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawkach od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę.¹³

W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych wykazano, że stosowanie celekoksybu (100-800 mg na dobę) wiązało się ze znacząco mniejszym ryzykiem owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane porównawcze z diklofenakiem (150 mg na dobę) były sprzeczne.¹⁴

W dwóch 12-tygodniowych badaniach endoskopowych nie wykazano istotnych statystycznie różnic w odsetku pacjentów z owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy między grupą placebo a grupami otrzymującymi celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.¹⁵

2. Badanie CLASS:

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (badanie CLASS), trwającym 6-15 miesięcy, 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało:¹⁶

• Celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki 4- i 2-krotnie większe od zalecanych odpowiednio w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów)
• Ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę
• Diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę

22% uczestników przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg na dobę), głównie w ramach profilaktyki chorób układu krążenia.¹⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania tego punktu końcowego między celekoksybem a ibuprofenem oraz między celekoksybem a diklofenakiem.¹⁸

Porównując całą grupę przyjmującą NLPZ (ibuprofen i diklofenak) z grupą celekoksybu, nie wykazano statystycznie istotnych różnic w zakresie powikłanych owrzodzeń (względne ryzyko 0,77; 95% CI 0,41–1,46). Natomiast dla złożonego punktu końcowego obejmującego powikłane i objawowe owrzodzenia, ryzyko było znacząco mniejsze w grupie celekoksybu niż w całej grupie NLPZ (względne ryzyko 0,66; 95% CI 0,45-0,97). Między celekoksybem a diklofenakiem nie było jednak istotnej różnicy.¹⁹

Istotne jest również, że u pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do monoterapii celekoksybem.²⁰

Ważnym aspektem bezpieczeństwa było także to, że częstość występowania istotnego klinicznie obniżenia stężenia hemoglobiny była znacząco mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą NLPZ (względne ryzyko 0,29; 95% CI 0,17-0,48). Efekt ten utrzymywał się zarówno przy monoterapii celekoksybem, jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.²¹

3. Badanie 24-tygodniowe u pacjentów z grupy ryzyka:

W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii u pacjentów w wieku ≥60 lat lub z chorobą wrzodową żołądka/dwunastnicy w wywiadzie (z wyłączeniem osób stosujących kwas acetylosalicylowy) porównywano:²²

• Celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N=2238)
• Diklofenak SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę + omeprazol w dawce 20 mg raz na dobę (N=2246)

Odsetek pacjentów z obniżonym stężeniem hemoglobiny (≥2 g/dl) i/lub zmniejszonym hematokrytem (≥10%) spowodowanym przez potwierdzone lub podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego był znacząco mniejszy w grupie celekoksybu niż w grupie diklofenaku z omeprazolem:²³

Częstość występowania poważnych klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienie, była bardzo niska i nie różniła się istotnie między badanymi grupami (4-5 przypadków na grupę).²⁴

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe w długoterminowych badaniach

Przeprowadzono trzy istotne badania oceniające długoterminowe bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe celekoksybu: badanie APC, badanie PreSAP oraz badanie ADAPT.²⁵

1. Badanie APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy):

W badaniu APC zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) w grupach otrzymujących celekoksyb w porównaniu do placebo:²⁶

• Dla dawki 400 mg dwa razy na dobę: względne ryzyko 3,4 (95% CI 1,4-8,5)
• Dla dawki 200 mg dwa razy na dobę: względne ryzyko 2,8 (95% CI 1,1-7,2)

Skumulowane wartości dla złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły:²⁷

• 3,0% (20/671 pacjentów) w grupie celekoksybu 400 mg 2×/dobę
• 2,5% (17/685 pacjentów) w grupie celekoksybu 200 mg 2×/dobę
• 0,9% (6/679 pacjentów) w grupie placebo

Zwiększone ryzyko wynikało głównie ze wzrostu częstości występowania zawału mięśnia sercowego.²⁸

2. Badanie PreSAP (Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy):

W badaniu PreSAP nie wykazano statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar). Względne ryzyko w porównaniu do placebo wynosiło 1,2 (95% CI 0,6-2,4) dla celekoksybu w dawce 400 mg raz na dobę.²⁹

Skumulowane wartości dla złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły:³⁰

• 2,3% (21/933 pacjentów) w grupie celekoksybu 400 mg raz na dobę
• 1,9% (12/628 pacjentów) w grupie placebo

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie celekoksybu 400 mg raz na dobę i 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie placebo.³¹

3. Badanie ADAPT (Badanie dotyczące zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych):

Trzecie długoterminowe badanie – ADAPT – nie wykazało istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Ryzyko względne dla podobnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar) wynosiło 1,14 (95% CI 0,61-2,12).³²

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego w tym badaniu wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie placebo.³³