Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol, substancja czynna preparatu Carvedilol Orion, wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który obejmuje proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym karwedylol charakteryzuje się gwałtownym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie od podania. Występuje zależność liniowa pomiędzy dawką a stężeniem leku w osoczu.²

Całkowita dostępność biologiczna podawanego doustnie karwedylolu wynosi około 25%, co wynika z intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia. Należy zaznaczyć, że karwedylol jest mieszaniną racemiczną, w której poszczególne enancjomery charakteryzują się odmienną biodostępnością: S-(-)-enancjomer jest metabolizowany szybciej, osiągając około 15% bezwzględnej dostępności biologicznej, natomiast R-(+)-enancjomer wykazuje 31% bezwzględnej dostępności biologicznej. Maksymalne stężenie R-enancjomeru w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż S-enancjomeru.³

Badania wykazały, że karwedylol jest substratem glikoproteiny P, która pełni funkcję aktywnego transportera. Rolę glikoproteiny P w usuwaniu karwedylolu potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo z udziałem osób zdrowych.⁴

Interesującym aspektem farmakokinetyki karwedylolu jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Spożywanie pokarmów nie wpływa na biodostępność ani maksymalne stężenie leku w surowicy, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax).⁵

Po podaniu doustnym kapsułki o mocy 25 mg zdrowym osobom, karwedylol osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 21 mg/l po upływie około 1,5 godziny (tmax).⁶

Dystrybucja leku w organizmie

Karwedylol jest związkiem o silnych właściwościach lipofilnych, co determinuje jego wysokie powinowactwo do białek osocza. Około 98-99% karwedylolu w krwiobiegu jest związane z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg, co świadczy o znacznym przenikaniu leku do tkanek. U pacjentów z marskością wątroby objętość dystrybucji ulega zwiększeniu.⁷

Metabolizm karwedylolu

Karwedylol podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Badania z udziałem ludzi i na zwierzętach wykazały, że lek jest w dużym stopniu metabolizowany do różnych metabolitów, które są usuwane głównie z żółcią. Efekt pierwszego przejścia po podaniu doustnym wynosi około 60-75%. U zwierząt obserwowano krążenie wewnątrzwątrobowe karwedylolu.⁸

Główne szlaki metaboliczne karwedylolu obejmują:

• Glukuronidację
• Demetylację
• Hydroksylację pierścienia fenolowego⁹

Demetylacja i hydroksylacja prowadzą do powstania trzech aktywnych metabolitów o działaniu blokującym receptory beta. Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że metabolit 4′-hydroksyfenolowy wykazuje 13-krotnie silniejsze działanie blokujące receptory beta niż sam karwedylol. Jednakże stężenia tego metabolitu u ludzi są około 10-krotnie mniejsze niż stężenia karwedylolu.¹⁰

W porównaniu z karwedylolem, trzy czynne metabolity wykazują słabsze działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Warto zaznaczyć, że dwa metabolity hydroksykarbazolowe karwedylolu są bardzo silnymi związkami przeciwutleniającymi, 30-80-krotnie silniejszymi niż karwedylol.¹¹

Badania farmakokinetyczne wykazały stereoselektywność metabolizmu oksydacyjnego karwedylolu. W procesach utleniania i hydroksylacji mogą uczestniczyć różne izoenzymy cytochromu P450, w tym:

• CYP2D6
• CYP3A4
• CYP2E1
• CYP2C9
• CYP1A2¹²

Badania z udziałem osób zdrowych i pacjentów dowodzą, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast S-enancjomer metabolizowany jest głównie przez CYP2D6 i CYP2C9.¹³

Polimorfizm genetyczny

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych wykazują istotną rolę izoenzymu CYP2D6 w metabolizmie obu enancjomerów karwedylolu (R i S). U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 (poor metabolizers) stężenia zarówno R-enancjomeru jak i S-enancjomeru ulegają zwiększeniu.¹⁴

Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w farmakokinetycznych badaniach populacyjnych, jednak nie znalazło potwierdzenia w innych badaniach. Generalnie uznaje się, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.¹⁵

Eliminacja karwedylolu

Średni okres półtrwania karwedylolu w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin. Klirens osoczowy kształtuje się na poziomie 500-700 ml/min. Eliminacja zachodzi głównie z żółcią, a karwedylol wydalany jest przede wszystkim z kałem. Mniejsza część leku usuwana jest przez nerki w postaci metabolitów.¹⁶

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest w około 60% wydalany z żółcią do kału w ciągu 11 dni. Po pojedynczej dawce doustnej jedynie 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem, a mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁷

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg w infuzji dożylnej, klirens osoczowy karwedylolu wynosi około 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji około 2,5 godziny. Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) obserwowano zwiększenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 40-55% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek wzrosło średnio o 10-20%, jednak wyniki charakteryzowały się dużym zróżnicowaniem.<sup data-drug="Carvedilol Orion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U niektórych pacjentów z nadciśnieniem z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 19

Ponieważ karwedylol jest pierwotnie wydalany z kałem, nie przewiduje się jego znaczącej kumulacji u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie jest konieczne zmniejszanie dawki karwedylolu.²⁰

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby, układowa dostępność karwedylolu wzrasta o 80% w związku ze zmniejszonym efektem pierwszego przejścia. Z tego powodu karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.²¹

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Wiek nie jest statystycznie istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem. Badania z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały brak różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z osobami młodszymi. Podobnie, badania z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z chorobą wieńcową nie wykazały różnic w zgłaszanych działaniach niepożądanych w porównaniu z młodszymi pacjentami.²²

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych u pacjentów poniżej 18 roku życia są ograniczone. Wykazano jednak, że klirens zależny od masy ciała u dzieci i młodzieży jest znacznie większy niż u osób dorosłych.²³

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z cukrzycą typu 2 nie zaobserwowano wpływu karwedylolu na stężenie glukozy we krwi (zarówno na czczo, jak i po posiłku) oraz na wskaźnik glikozylowanej hemoglobiny A1. Nie była konieczna zmiana dawkowania leków przeciwcukrzycowych.²⁴

U pacjentów z cukrzycą typu 2 karwedylol nie miał statystycznie znaczącego wpływu na test tolerancji glukozy. Natomiast u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez cukrzycy, ale ze zwiększoną wrażliwością na insulinę (zespół X), karwedylol zwiększał wrażliwość na insulinę. Podobne efekty obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁵

Niewydolność serca

W badaniu z udziałem 24 pacjentów z niewydolnością serca wykazano, że klirens R- i S-karwedylolu był znacząco niższy niż pierwotnie obserwowano u zdrowych ochotników. Wyniki te sugerują, że właściwości farmakokinetyczne obu enancjomerów karwedylolu (R i S) ulegają istotnym zmianom u pacjentów z niewydolnością serca.²⁶