Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Botox 200 j. Allergan kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Botox 200 j. Allergan kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa neurotoksyny Clostridium botulinum typu A (BOTOX 200 jednostek Allergan) obejmowały ocenę wpływu na reprodukcję, toksyczność ostrą i przewlekłą, tolerancję miejscową oraz potencjał mutagenny i antygenowy na modelach zwierzęcych. Najwyższe dawki niewywołujące skutków szkodliwych (NOAEL) wynosiły 4 j./kg u myszy, 1 j./kg u szczurów oraz 0,125 j./kg u królików, przy czym wyższe dawki powodowały obniżenie masy ciała płodu, opóźnione kostnienie i poronienia (króliki). W badaniach toksyczności ostrej i przewlekłej nie stwierdzono toksyczności układowej przy dawkach poniżej 50 j./kg u szczurów, a dawka LD50 u młodocianych małp wyniosła 39 j./kg. W 9-miesięcznym badaniu z powtarzanymi dawkami do mięśnia wypieracza dawki ≥24 j./kg powodowały opadanie powieki, zwiększoną śmiertelność oraz degenerację włókien mięśniowych, natomiast dawka 12 j./kg (trzykrotnie wyższa niż kliniczna dawka 200 j. dla pacjenta 50 kg) wywołała minimalne zmiany mięśniowe bez objawów klinicznych.

Pobierz ChPL PDF Botox – Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań – 200 j. Allergan kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku BOTOX

Badania nad reprodukcją
Badania toksykologiczne
Długoterminowe badania toksykologiczne
Badania na młodych zwierzętach
Dawkowanie w populacji pediatrycznej
Badania mutagenności i antygenowości
Kolejne rozdziały

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku BOTOX

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A (produkt leczniczy BOTOX 200 jednostek Allergan) przeprowadzono szereg badań na modelach zwierzęcych, obejmujących ocenę wpływu na reprodukcję, toksyczność ostrą i przewlekłą, tolerancję miejscową oraz potencjał mutagenny i antygenowy.¹

Badania nad reprodukcją

Przeprowadzone badania na ciężarnych samicach myszy, szczurów i królików, którym podawano produkt BOTOX domięśniowo w okresie organogenezy, pozwoliły ustalić najwyższe dawki niewywołujące skutków szkodliwych (NOAEL). Wartości te wynosiły odpowiednio 4 jednostki/kg dla myszy, 1 jednostkę/kg dla szczurów oraz 0,125 jednostki/kg dla królików. Zaobserwowano, że stosowanie większych dawek wiązało się z obniżeniem masy ciała płodu i/lub opóźnionym kostnieniem, a w przypadku królików odnotowano również występowanie poronień.²

Badania toksykologiczne

W przeprowadzonych badaniach toksykologicznych nie wykazano istotnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu odpowiednich dawek klinicznych. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, tolerancji miejscowej oraz zgodności z ludzką krwią.³

Po pojedynczym wstrzyknięciu szczurom dawki mniejszej niż 50 jednostek produktu BOTOX na 1 kg masy ciała nie zaobserwowano żadnej toksyczności układowej. W badaniach symulujących niezamierzone wstrzyknięcie, pojedyncza dawka produktu BOTOX (ok. 7 jednostek/kg) została podana do sterczowej części cewki moczowej, proksymalnej części odbytnicy, pęcherzyka nasiennego i ściany pęcherza moczowego lub do macicy u małp (ok. 3 jednostki/kg) – nie stwierdzono niepożądanych skutków klinicznych.⁴

Opublikowane dane wskazują, że dawka LD₅₀ podana domięśniowo młodocianym małpom wynosi 39 jednostek/kg.⁵

Długoterminowe badania toksykologiczne

W 9-miesięcznym badaniu z powtarzanymi dawkami podawanymi do mięśnia wypieracza (łącznie 4 wstrzyknięcia) zaobserwowano opadanie powieki po dawce 24 jednostki/kg, a zwiększoną śmiertelność po dawkach równych lub większych od 24 jednostki/kg.⁶

Degenerację/regenerację włókien mięśniowych obserwowano w mięśniu szkieletowym u zwierząt, którym podawano dawki co najmniej 24 jednostki/kg. Zmiany te uznano za wtórne skutki narażenia ogólnoustrojowego. Dodatkowo, u jednego zwierzęcia otrzymującego dawkę 12 jednostek/kg zaobserwowano degenerację włókien mięśniowych o minimalnym nasileniu, jednak nie była ona powiązana z objawami klinicznymi. Nie można było jednoznacznie określić, czy miało to związek z terapią produktem BOTOX.⁷

Dawka 12 jednostek/kg odpowiadała trzykrotnie większemu narażeniu na BOTOX niż po zalecanej dawce klinicznej wynoszącej 200 jednostek stosowanej w przypadku nietrzymania moczu wskutek neurogennej nadczynności mięśnia wypieracza (w przeliczeniu na masę ciała człowieka wynoszącą 50 kg).⁸

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono badanie na młodych szczurach, którym podawano domięśniowo produkt BOTOX co dwa tygodnie, począwszy od 21 dnia po urodzeniu przez okres 3 miesięcy, w dawkach 8, 16 lub 24 jednostek/kg. W badaniu tym zaobserwowano:

Zmiany wielkości i geometrii kości związane ze zmniejszoną gęstością kości i masą kostną, będące wtórnym efektem nieużywania kończyny
Brak skurczów mięśni
Zmniejszenie przyrostu masy ciała

Zmiany były najmniej nasilone przy najniższej badanej dawce (8 jednostek/kg), a oznaki odwracalności obserwowano przy wszystkich poziomach dawek. Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych u młodych zwierząt (8 jednostek/kg), jest zbliżona do maksymalnej dawki dla dorosłych (400 jednostek) i niższa niż maksymalna dawka dla dzieci (340 jednostek) w przeliczeniu na kg masy ciała.⁹

Dawkowanie w populacji pediatrycznej

W leczeniu kończyny dolnej u pacjentów pediatrycznych maksymalna skumulowana dawka produktu BOTOX w okresie 3 miesięcy nie powinna zasadniczo przekraczać 6,0 jednostek/kg masy ciała lub 200 jednostek łącznie, w zależności od tego, która wartość jest mniejsza.¹⁰

Badania mutagenności i antygenowości

Przeprowadzone badania mutagenności i antygenowości nie wykazały istotnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu odpowiednich dawek klinicznych produktu BOTOX.¹¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.