Działania niepożądane
Biwalirudyna Accord 250 mg

Działania niepożądane biwalirudyny

Biwalirudyna Accord (250 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań/do infuzji) jako bezpośredni inhibitor trombiny może wywoływać różnorodne działania niepożądane, które personel medyczny powinien dokładnie monitorować i odpowiednio zarządzać nimi podczas terapii. Poniższy artykuł szczegółowo omawia profil bezpieczeństwa tego leku na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu na rynek.¹

Profil bezpieczeństwa biwalirudyny

Najczęstsze poważne i śmiertelne działania niepożądane związane ze stosowaniem biwalirudyny to duże krwotoki (obejmujące krwotok w miejscu dostępu i poza miejscem dostępu, w tym krwotok śródczaszkowy) oraz reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny. W rzadkich przypadkach zgłaszano również zakrzepicę tętnicy wieńcowej, zakrzepicę w stencie naczynia wieńcowego z zawałem mięśnia sercowego oraz zakrzepicę związaną z cewnikiem. Warto podkreślić, że błędy w podawaniu leku mogą prowadzić do zakrzepicy ze skutkiem śmiertelnym.²

Istotną informacją dla klinicystów jest fakt, że u pacjentów przyjmujących warfarynę, podawanie biwalirudyny powoduje wzrost wskaźnika INR, co wymaga szczególnej uwagi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.³

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych

Profil bezpieczeństwa biwalirudyny został dokładnie przebadany w kilku dużych badaniach klinicznych, w tym HORIZONS, ACUITY i REPLACE-2, które dostarczyły szczegółowych danych na temat częstości występowania i charakteru działań niepożądanych.⁴

Badanie HORIZONS

W badaniu HORIZONS, obejmującym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI), zarówno duże, jak i małe krwawienia występowały często (≥1/100 i <1/10). Warto podkreślić, że częstość występowania zarówno dużych, jak i małych krwawień była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych biwalirudyną w porównaniu do pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa.⁵

Duże krwawienie występowało najczęściej w miejscu nakłucia powłok koszulką tętniczą, a najczęstszym zdarzeniem był krwiak w miejscu wkłucia o średnicy < 5 cm.⁶

Trombocytopenia wystąpiła u 26 (1,6%) pacjentów leczonych biwalirudyną w porównaniu do 67 (3,9%) pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa. Wszyscy pacjenci z grupy leczonej biwalirudyną otrzymywali jednocześnie kwas acetylosalicylowy oraz, z jednym wyjątkiem, wszyscy otrzymywali klopidogrel, a 15 otrzymywało także inhibitory GP IIb/IIIa.⁷

W badaniu HORIZONS zaobserwowano również istotny aspekt bezpieczeństwa dotyczący zakrzepicy w stencie. Częstość występowania tego powikłania w ciągu pierwszej doby wynosiła 1,5% u pacjentów otrzymujących biwalirudynę w porównaniu do 0,3% u pacjentów leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa (p=0,0002). Dwa przypadki zakrzepicy w stencie zakończyły się zgonem, po jednym w każdej grupie badanej.⁸

Należy zauważyć, że częstość występowania zakrzepicy w stencie w okresie od upłynięcia pierwszej doby do 30 dni wynosiła 1,2% u pacjentów otrzymujących biwalirudynę w porównaniu do 1,9% u pacjentów leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa (p=0,1553). Łącznie 17 pacjentów zmarło na skutek podostrej zakrzepicy w stencie: 3 w grupie otrzymującej biwalirudynę, a 14 w grupie leczonej heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa. Co istotne, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania zakrzepicy w stencie pomiędzy badanymi grupami po upływie 30 dni (p=0,3257) i po upływie roku (p=0,7754).⁹

Badanie ACUITY

Badanie ACUITY obejmowało 13 819 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS), gdzie 4612 pacjentów było zakwalifikowanych do stosowania samej biwalirudyny, 4604 do stosowania biwalirudyny i inhibitorów GP IIb/IIIa, a 4603 pacjentów do leczenia niefrakcjonowaną heparyną/enoksaparyną z inhibitorami GP IIb/IIIa.¹⁰

W badaniu tym działania niepożądane występowały częściej u kobiet i u pacjentów powyżej 65 lat w obu porównywanych grupach stosujących biwalirudynę i heparynę niż u mężczyzn i młodszych pacjentów. U około 23,3% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a 2,1% doświadczyło reakcji niepożądanych.¹¹

W badaniu ACUITY duże krwawienie definiowano jako jeden z następujących rodzajów krwawienia: śródczaszkowe; do przestrzeni pozaotrzewnowej; śródgałkowe; krwotok z miejsca dostępu do naczynia, wymagający interwencji radiologicznej lub chirurgicznej; krwiak w miejscu wkłucia o średnicy ≥ 5 cm; spadek stężenia hemoglobiny ≥ 4 g/dl bez wyraźnego źródła krwawienia; spadek stężenia hemoglobiny ≥ 3 g/dl z wyraźnym źródłem krwawienia; ponowna operacja z powodu krwawienia; zastosowanie transfuzji dowolnego produktu krwiopochodnego.¹²

Małe krwawienie definiowano jako każde krwawienie nie spełniające kryteriów dużych krwawień. Małe krwawienia występowały bardzo często (≥ 1/10), a duże krwawienia często (≥ 1/100 i < 1/10).¹³

Zarówno duże, jak i małe krwawienia występowały znacząco rzadziej u pacjentów leczonych tylko biwalirudyną niż u pacjentów leczonych heparyną z inhibitorami GPIIb/IIIa i biwalirudyną z inhibitorami GPIIb/IIIa. Podobne zmniejszenie występowania krwawień obserwowano u pacjentów, u których leczenie heparyną zamieniono na leczenie biwalirudyną (N=2078).¹⁴

Duże krwawienie występowało najczęściej w miejscu nakłucia powłok koszulką tętniczą. Inne mniej częste miejsca krwawienia występujące z częstością większą niż 0,1% (niezbyt często) obejmowały krwawienia z „innych” miejsc wkłucia, pozaotrzewnowe, w przewodzie pokarmowym, uchu, nosie lub gardle.¹⁵

Trombocytopenia wystąpiła u 10 pacjentów leczonych biwalirudyną uczestniczących w badaniu ACUITY (0,1%). Większość tych pacjentów otrzymywała jednocześnie kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, a 6 z 10 pacjentów otrzymywała także inhibitory GP IIb/IIIa. Nie było śmiertelnych przypadków wśród tych pacjentów.¹⁶

Badanie REPLACE-2

Badanie REPLACE-2 dotyczyło pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i obejmowało 6000 pacjentów, spośród których połowa otrzymała biwalirudynę. Podobnie jak w przypadku badania ACUITY, zdarzenia niepożądane obserwowano częściej u kobiet i u pacjentów w wieku powyżej 65 lat – zarówno w grupie otrzymującej biwalirudynę, jak i w grupie porównawczej, w której podawano heparynę.¹⁷

U około 30% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, zaś 3% chorych doświadczyło reakcji niepożądanych.¹⁸

W badaniu REPLACE-2 duże krwawienie zdefiniowano jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych stanów: krwotok śródczaszkowy, krwotok do przestrzeni pozaotrzewnowej, utrata krwi prowadząca do konieczności przetoczenia co najmniej dwóch jednostek pełnej krwi lub masy czerwonokrwinkowej lub krwawienie powodujące spadek stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl bądź spadek stężenia hemoglobiny większy niż 4 g/dl (albo hematokrytu o 12%), przy braku zidentyfikowanego miejsca krwawienia.¹⁹

Mały krwotok zdefiniowano jako jakikolwiek stwierdzony epizod krwawienia, który nie spełniał kryteriów dużego krwotoku. Małe krwawienia występowały bardzo często (≥ 1/10), natomiast duże krwawienia — często (≥ 1/100 i < 1/10).²⁰

Zarówno małe, jak i duże krwawienia występowały znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej biwalirudynę niż w grupie porównawczej, w której pacjentom podawano heparynę oraz inhibitor GP IIb/IIIa. Duże krwawienia pojawiały się najczęściej w miejscu wkłucia przy wprowadzaniu koszulki tętniczej. Inne, rzadziej obserwowane (> 0,1% niezbyt często) miejsca krwawień obejmowały „pozostałe” miejsce wkłucia, przestrzeń pozaotrzewnową, krwawienia w przewodzie pokarmowym oraz krwawienia z ucha, nosa lub gardła.²¹

W badaniu REPLACE-2 trombocytopenia wystąpiła u 20 pacjentów leczonych biwalirudyną (0,7%). Większość z tych pacjentów otrzymywała jednocześnie kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, a 10 z 20 pacjentów otrzymywało także inhibitory GP IIb/IIIa. Wśród tych pacjentów nie było żadnych przypadków zgonu.²²

Zestawienie działań niepożądanych biwalirudyny

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych związanych z biwalirudyną, skategoryzowanych według układów i narządów oraz częstości występowania, na podstawie danych z badań HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu na rynek.²³

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Krwawienie stanowi najczęstsze działanie niepożądane związane ze stosowaniem biwalirudyny, co jest zgodne z jej mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora trombiny. Warto podkreślić, że we wszystkich trzech głównych badaniach klinicznych (HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2) częstość występowania krwawień była znacząco niższa u pacjentów leczonych biwalirudyną w porównaniu do pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa.²⁴

Krwawienia można podzielić na dwie główne kategorie:

• Duże krwawienia – obejmujące krwotoki śródczaszkowe, do przestrzeni pozaotrzewnowej, śródgałkowe, z miejsca dostępu do naczynia wymagające interwencji, znaczny spadek stężenia hemoglobiny lub konieczność transfuzji krwi. Występują z częstością klasyfikowaną jako „często” (od ≥ 1/100 do < 1/10).²⁵
• Małe krwawienia – obejmujące mniejsze krwawienia niespełniające kryteriów dużych krwawień. Występują z częstością klasyfikowaną jako „bardzo często” (≥ 1/10).²⁶

Najczęstszym miejscem dużych krwawień było miejsce nakłucia powłok koszulką tętniczą. Inne, rzadziej obserwowane miejsca krwawień obejmowały inne miejsca wkłucia, przestrzeń pozaotrzewnową, przewód pokarmowy oraz krwawienia z ucha, nosa lub gardła.²⁷

Zaburzenia hematologiczne

Trombocytopenia stanowi istotne działanie niepożądane, które wystąpiło z różną częstością w poszczególnych badaniach klinicznych:

• W badaniu HORIZONS – u 26 (1,6%) pacjentów leczonych biwalirudyną²⁸
• W badaniu ACUITY – u 10 (0,1%) pacjentów leczonych biwalirudyną²⁹
• W badaniu REPLACE-2 – u 20 (0,7%) pacjentów leczonych biwalirudyną³⁰

Warto zauważyć, że większość pacjentów z trombocytopenią otrzymywała jednocześnie kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, a część z nich otrzymywała także inhibitory GP IIb/IIIa, co mogło przyczynić się do wystąpienia tego działania niepożądanego.³¹

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Zakrzepica w stencie stanowi istotne działanie niepożądane, które wymaga szczególnej uwagi klinicznej. W badaniu HORIZONS zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zakrzepicy w stencie w ciągu pierwszej doby u pacjentów leczonych biwalirudyną (1,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GP IIb/IIIa (0,3%), p=0,0002.³²

Jednakże, w okresie od upłynięcia pierwszej doby do 30 dni częstość występowania zakrzepicy w stencie była niższa u pacjentów leczonych biwalirudyną (1,2%) w porównaniu do pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GP IIb/IIIa (1,9%), p=0,1553, a w dłuższej obserwacji (po 30 dniach i po roku) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami.³³

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna i wstrząs anafilaktyczny, stanowią rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane związane ze stosowaniem biwalirudyny. W literaturze medycznej odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości ze skutkiem śmiertelnym, co podkreśla znaczenie ścisłego monitorowania pacjentów, szczególnie w początkowym okresie podawania leku.³⁴

Bezpieczeństwo stosowania w szczególnych grupach pacjentów

Na podstawie danych z badań klinicznych można stwierdzić, że działania niepożądane związane ze stosowaniem biwalirudyny występowały częściej u kobiet i u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu do mężczyzn i młodszych pacjentów. Ta obserwacja dotyczyła zarówno pacjentów leczonych biwalirudyną, jak i heparyną z inhibitorami GP IIb/IIIa.³⁵

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³⁶

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.³⁷