Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania azelastyny

Badania przedkliniczne chlorowodorku azelastyny dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego związku, które mają znaczenie dla praktyki klinicznej. Kompleksowa ocena obejmowała badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, miejscowego działania drażniącego, potencjału uczulającego, właściwości mutagennych i rakotwórczych oraz wpływu na rozród i rozwój płodu.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że pierwsze objawy toksyczności występowały dopiero przy dawkach 75-krotnie przekraczających maksymalną dawkę dobową zalecaną u ludzi. Ten szeroki margines bezpieczeństwa wskazuje na niewielkie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w warunkach klinicznych.²

U szczurów główne narządami docelowymi toksyczności były:

• Wątroba – zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy (AspAT, AlAT, ALP), zwiększenie masy narządu, hipertrofię komórek wątrobowych oraz infiltrację tłuszczem
• Nerki – odnotowano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększoną objętość moczu, wzmożone wydalanie elektrolitów (sodu, potasu i chlorków) oraz zwiększenie masy narządu

Warto podkreślić, że powyższe zmiany występowały wyłącznie po zastosowaniu dawek 200-krotnie większych niż standardowa dawka dobowa stosowana u ludzi, co potwierdza wysokie bezpieczeństwo leku.³

Zarówno u młodych, jak i dorosłych zwierząt nie zaobserwowano działania toksycznego przy dawkach stanowiących przynajmniej 30-krotność maksymalnej dawki dobowej zalecanej dla ludzi, co świadczy o wysokim poziomie bezpieczeństwa leku.⁴

Toksyczność po podaniu donosowym

Badania z zastosowaniem drogi podania odpowiadającej klinicznej formie leku (podanie donosowe) wykazały brak działań toksycznych zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych. Podawanie donosowe chlorowodorku azelastyny przez okres 6 miesięcy:

• u szczurów – w dawkach około 130-krotnie większych niż dawka donosowa zalecana dla ludzi (po dostosowaniu do masy ciała)
• u psów – w dawkach około 25-krotnie większych niż dawka donosowa zalecana dla ludzi (po dostosowaniu do masy ciała)

Nie spowodowało żadnych objawów toksyczności miejscowej ani narządowej, co potwierdza bezpieczeństwo przewlekłego podawania leku tą drogą.⁵

Właściwości uczulające

W badaniach na świnkach morskich nie stwierdzono właściwości uczulających chlorowodorku azelastyny, co wskazuje na niskie ryzyko reakcji nadwrażliwości.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego i rakotwórczego chlorowodorku azelastyny dała negatywne wyniki. Związek nie wykazał właściwości mutagennych zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Badania długoterminowe przeprowadzone na szczurach i myszach nie ujawniły właściwości rakotwórczych substancji.⁷

Embriotoksyczność i teratogenność

Chlorowodorek azelastyny przenika przez łożysko, a jego niewielkie ilości wykrywano również w mleku matki w badaniach na zwierzętach. Badania embriotoksyczności przeprowadzono po podaniu doustnym na trzech gatunkach zwierząt – szczurach, myszach i królikach.⁸

Wyniki badań wykazały:

• Działanie teratogenne stwierdzono wyłącznie u myszy i tylko przy zastosowaniu dawek toksycznych dla matek (68,6 mg/kg/dobę)
• Najmniejsza doustna dawka wywołująca działanie embriotoksyczne wynosiła 30 mg/kg/dobę u wszystkich trzech badanych gatunków
• Zaburzenia płodności obserwowano u samic szczura po podaniu doustnym dawek większych niż 3 mg/kg/dobę

Powyższe wyniki wskazują, że potencjalne ryzyko dla rozwoju płodu może występować przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁹