Właściwości farmakodynamiczne leku

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Axyven (dostępnego w dawkach 37,5 mg, 75 mg i 150 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwdepresyjne” i oznaczonej kodem ATC: N06AX16. Lek ten charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania i szerokim spektrum zastosowania klinicznego w leczeniu zaburzeń psychicznych, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania przeciwdepresyjnego wenlafaksyny u ludzi opiera się na wzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badania niekliniczne wykazały, że zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) funkcjonują jako inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo wenlafaksyna wykazuje słabe działanie hamujące na wychwyt zwrotny dopaminy. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zarówno wenlafaksyna jak i jej aktywny metabolit zmniejszają odpowiedź beta-adrenergiczną – efekt ten występuje zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i w terapii długoterminowej.²

Istotnym aspektem farmakodynamiki wenlafaksyny jest to, że substancja wraz z jej aktywnym metabolitem ODV wykazują bardzo podobne działanie w odniesieniu do ich całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników oraz wiązanie się z receptorami.³

Profil receptorowy

Wenlafaksyna charakteryzuje się selektywnym profilem receptorowym, co przekłada się na jej korzystny profil działań niepożądanych. Badania in vitro wykazały, że substancja praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, cholinergicznych, H1-histaminowych ani alfa-adrenergicznych w mózgu szczura. Jest to klinicznie istotne, ponieważ aktywność farmakologiczna tych receptorów często wiąże się z różnymi działaniami niepożądanymi leków przeciwdepresyjnych, takimi jak działanie antycholinergiczne, uspokajające oraz wpływ na układ sercowo-naczyniowy.⁴

Kolejną ważną cechą farmakodynamiczną wenlafaksyny jest brak zdolności hamowania monoaminooksydazy (MAO). W badaniach in vitro stwierdzono również, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych, co dodatkowo potwierdza jej selektywne działanie na układ neuroprzekaźników monoaminergicznych.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu epizodów dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w szeregu randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu przeprowadzono pięć krótkoterminowych badań trwających od 4 do 6 tygodni, z zastosowaniem zmiennych dawek do 375 mg na dobę.⁶

W przypadku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (formulacja produktu Axyven) przeprowadzono dwa kontrolowane placebo badania krótkoterminowe trwające 8 lub 12 tygodni, stosując zmienne dawki w zakresie od 75 mg do 225 mg na dobę. Badania te potwierdziły skuteczność formy o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych.⁷

Przeprowadzono również badania długoterminowe oceniające skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom choroby. W jednym z takich badań dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy odpowiedzieli na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu w 8-tygodniowym otwartym badaniu (stosując dawki 75 mg, 150 mg lub 225 mg), zostali zrandomizowani do kontynuacji leczenia tą samą dawką lub otrzymywania placebo przez okres do 26 tygodni. Badanie miało na celu ocenę częstości nawrotów choroby.⁸

Skuteczność wenlafaksyny w profilaktyce nawrotów depresji w dłuższym okresie potwierdzono w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci ambulatoryjni z nawracającymi zaburzeniami depresyjnymi, którzy odpowiedzieli na leczenie wenlafaksyną (w dawkach od 100 mg do 200 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie) podczas ostatniego epizodu depresji.⁹

Skuteczność kliniczna w leczeniu zaburzeń lękowych

Uogólnione zaburzenia lękowe (GAD) stanowią kolejne wskazanie do stosowania wenlafaksyny, którego skuteczność potwierdzono w kilku badaniach klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek w zakresie od 75 mg do 225 mg na dobę
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek od 75 mg do 225 mg na dobę
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5 mg, 75 mg i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych

Warto zaznaczyć, że mimo udowodnionej przewagi dawki 37,5 mg na dobę nad placebo w leczeniu GAD, dawka ta nie zawsze była tak skuteczna jak dawki większe.¹⁰

W leczeniu fobii społecznej skuteczność wenlafaksyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w:

• Czterech 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, stosujących zmienne dawki
• Jednym 6-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną, stosującym stałe/zmienne dawki u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych

W badaniach tych stosowano dawki w zakresie od 75 mg do 225 mg na dobę. Co ciekawe, w badaniu 6-miesięcznym nie wykazano przewagi wyższych dawek (150-225 mg na dobę) nad dawką 75 mg na dobę, co sugeruje, że dla wielu pacjentów mniejsze dawki mogą być wystarczające w leczeniu fobii społecznej.¹¹

W leczeniu zaburzenia lękowego z napadami paniki skuteczność wenlafaksyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą. Badania przeprowadzono u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z napadami lęku z lub bez towarzyszącej agorafobii. Schemat dawkowania rozpoczynał się od dawki 37,5 mg na dobę przez 7 dni, a następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki:

• W pierwszym badaniu: od 75 mg do 150 mg na dobę
• W drugim badaniu: od 75 mg do 225 mg na dobę

Dodatkowo przeprowadzono długoterminowe badanie z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, kontrolowane placebo. Badanie to miało na celu ocenę długotrwałego bezpieczeństwa, skuteczności i profilaktyki nawrotów u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy odpowiedzieli na leczenie w fazie badania otwartego. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, którą stosowali na zakończenie fazy otwartej (75 mg, 150 mg lub 225 mg).¹²

Wpływ na elektrofizjologię serca

Bezpieczeństwo kardiologiczne wenlafaksyny było przedmiotem szczegółowych badań, zwłaszcza w kontekście wpływu na odstęp QTc. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że wenlafaksyna stosowana w dawce ponadterapeutycznej (450 mg/dobę, podawana w dawkach po 225 mg dwa razy na dobę) nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT.¹³

Należy jednak zaznaczyć, że po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i/lub częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (TdP) oraz arytmii komorowej. Zdarzenia te występowały głównie w szczególnych okolicznościach, takich jak przedawkowanie leku lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc/TdP. Dlatego też stosowanie wenlafaksyny wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu serca.¹⁴

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu Axyven, charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, opartym głównie na hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, z dodatkowym, choć słabszym wpływem na wychwyt dopaminy. W przeciwieństwie do innych leków przeciwdepresyjnych, ma minimalny wpływ na receptory muskarynowe, cholinergiczne, histaminowe i alfa-adrenergiczne, co przekłada się na korzystny profil działań niepożądanych. Skuteczność wenlafaksyny została potwierdzona w leczeniu epizodów dużej depresji, uogólnionych zaburzeń lękowych, fobii społecznej oraz zaburzenia lękowego z napadami paniki. W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, że lek nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT przy stosowaniu dawek terapeutycznych, chociaż należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu serca.